# Un nuevo blanco terapéutico para neuroprotección en accidente cerebrovascular
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Tipo: ARTICULO  
Audiencia: Profesionales de la salud  
Areas terapeuticas: Sistema Nervioso Central  
Fecha de publicacion: 2023-11-27T00:00:00.000Z  
Ultima actualizacion: 2024-02-16T11:23:19.000Z  
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## Resumen
El accidente cerebrovascular isquémico es una de las principales causas de muerte y discapacidad en adultos en todo el mundo. De hecho, aunque se han demostrado los sólidos beneficios de la trombolisis intravenosa y la trombectomía mecánica para restaurar el flujo sanguíneo cerebral, las opciones terapéuticas, especialmente los posibles tratamientos farmacológicos para la neuroprotección contra el daño isquémico agudo, siguen siendo limitadas. 1 Dentro del tejido cerebral isquémico, se han identificado complejas cascadas que resultan en daño irreversible: 1, 2
## Contenido
El **accidente cerebrovascular isquémico** es una de las principales causas de muerte y discapacidad en adultos en todo el mundo. De hecho, aunque se han demostrado los sólidos beneficios de la trombolisis intravenosa y la trombectomía mecánica para restaurar el flujo sanguíneo cerebral, **las opciones terapéuticas, especialmente los posibles tratamientos farmacológicos para la neuroprotección contra el daño isquémico agudo, siguen siendo limitadas. 1**

Dentro del tejido cerebral isquémico, se han identificado complejas cascadas que resultan en daño irreversible: 1, 2

- **Excitotoxicidad por glutamato**
- **Sobrecarga de calcio**

- **Estrés oxidativo**
- **Apoptosis e inflamación**

### Excitotoxicidad por glutamato

**La excitotoxicidad por glutamato es un mecanismo de muerte celular ocasionado por la liberación de grandes cantidades de glutamato. 2**

La excitotoxicidad por glutamato puede desarrollarse durante numerosos eventos, por ejemplo: 2

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Enfermedad de Alzheimer

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Enfermedad de Huntington

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Enfermedad de Parkinson

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Isquemia cerebral

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**Lesión secundaria después de una lesión traumática**

### Una serie de eventos patogénicos durante la isquemia tiene lugar en el tejido nervioso. 2

**1)** **Esta línea de eventos celulares comienza con un suministro bajo de oxígeno y glucosa:** **2)** la falta de oxígeno interrumpe completamente la fosforilación oxidativa mitocondrial, y su ausencia provoca una disminución del **adenosín trifosfato (ATP); 3)** la falta de ATP dificulta la función fisiológica de las bombas de iones y, dado que las células no pueden mantener los gradientes electroquímicos, **4)** esto provoca una despolarización debido a la entrada aberrante de iones de **sodio (Na + ) y calcio (Ca +2 )** en la célula; **5)** a su vez, los niveles elevados de Ca +2 desencadenan la liberación de glutamato, importante contribuyente en la excitotoxicidad inducida por la isquemia en las neuronas y las células gliales. 2

### Figura 1

**Cascada de eventos asociados a isquemia cerebral.**

**El glutamato actúa como neurotransmisor y se une a sus receptores, cuya apertura conduce a una entrada adicional de Ca +2 en el lumen de la célula.** Esto provoca un aumento patológico en el Ca +2 intracelular y sobreexcita las células, que a su vez liberan sustancias dañinas, como especies reactivas de oxígeno o ATPasas, endonucleasas, proteasas y fosfolipasas que pertenecen a un grupo de enzimas degradativas dependientes de Ca +2 . 2

El exceso de glutamato en el espacio sináptico sobreexcita los receptores NMDAR de la membrana postsináptica, lo que lleva a eventos de muerte celular. Además, la sobreexcitación de los NMDAR aumenta la carga de Ca +2 intracelular, promoviendo aún más la muerte celular. **Estos eventos en cascada de excitotoxicidad en el accidente cerebrovascular isquémico son principalmente la muerte celular postsináptica mediada por la vía glutamato-NMDAR. 3**

### Nuevos blancos terapéuticos para la neuroprotección después de un evento isquémico

Se ha descubierto que la **proteína BEST 1** pertenece a la familia de canales de cloruro activados por Ca +2 (CaCCs) y es notable por su permeabilidad significativa al glutamato y al ácido γ-amino butírico (GABA), además del cloruro. 1

### En particular, un exceso de GABA a través de BEST 1 astrocítico dificulta la recuperación funcional después de un accidente cerebrovascular. 1

El canal BEST 1 tiene una importante contribución a la excitotoxicidad, ya que se encarga de liberar glutamato en las neuronas en la zona peri-infarto para la exacerbación del daño isquémico desde las 8 hasta las 48 horas después de un accidente cerebrovascular isquémico. 1

También se observó que la liberación de glutamato mediada por BEST 1 fue extrasináptica, lo que llevó a un aumento de la excitación tónica y a la excitotoxicidad retardada.

### La interferencia en la expresión proteica o la inhibición de la función del canal BEST 1 mediante manipulación genética o antagonismo farmacológico mejoró los déficits funcionales motores en modelos preclínicos. 1

Por lo tanto, este descubrimiento sugiere que el canal BEST 1 que libera glutamato es un objetivo potencial para la neuroprotección contra el daño isquémico con una amplia ventana de tiempo. 1

## Referencias

- Xiong, S., Xiao, H., Sun, M., Liu, Y., Gao, L., Xu, K., Liang, H., Jiang, N., Lin, Y., Chang, L., Wu, H., Zhu, D., & Luo, C. (2023). Glutamate-releasing BEST1 channel is a new target for neuroprotection against ischemic stroke with wide time window. Acta pharmaceutica Sinica. B, 13(7), 3008–3026. [https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.05.012](https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.05.012)
- Belov Kirdajova, D., Kriska, J., Tureckova, J., & Anderova, M. (2020). Ischemia-Triggered Glutamate Excitotoxicity From the Perspective of Glial Cells. Frontiers in cellular neuroscience, 14, 51. [https://doi.org/10.3389/fncel.2020.00051](https://doi.org/10.3389/fncel.2020.00051)
- Shen, Z., Xiang, M., Chen, C., Ding, F., Wang, Y., Shang, C., Xin, L., Zhang, Y., & Cui, X. (2022). Glutamate excitotoxicity: Potential therapeutic target for ischemic stroke. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 151, 113125. [https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.113125](https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.113125)