Efectos pleiotrópicos de las estatinas

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Conozca los efectos pleiotrópicos de las estatinas; inmunomoduladores, antiinflamatorios, antitrombóticos.

• Se sabe que la cardiopatía isquémica o el síndrome coronario agudo es un proceso multifactorial que afecta toda la vasculatura coronaria, en el cual existe un proceso patológico de inflamación, disfunción endotelial y fibrosis.
   
• Como ya se comentó en un tópico previo, las estatinas inhiben a la enzima Hidroximetil Glutaril Coenzima A reductasa (HMG-CoA-R), la cual tiene un papel importante, no sólo en la disminución de la síntesis de colesterol, sino en múltiples efectos a nivel de la señalización intracelular; este efecto múltiple se conoce como pleiotropismo^.1

Las lipoproteínas de baja densidad LDL (Low density lipoprotein), en su forma oxidada (ox-LDL), aceleran el proceso de aterotrombosis. En el caso del uso de las estatinas,

la concentración de colesterol presente en las LDL (c-LDL) se ve disminuido, por lo que también disminuye el sustrato disponible para la oxidación, con los beneficios que esto representa.¹

Aquellos pacientes que reciben tratamiento con estatinas tienen menos eventos cardiovasculares que el predicho, de acuerdo con los niveles de c-LDL, por lo que existen otros factores no relacionados con la disminución del colesterol que influyen en los beneficios de estos fármacos.¹

El estudio PROVE IT TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) mostró una disminución modesta de los niveles de c-LDL, pero una diferencia notable en los niveles de proteína C reactiva (PCR) con beneficios tempranos cardiovasculares. Esta información sugiere beneficios tempranos de las estatinas mucho antes de la disminución de lípidos.¹

Efectos independientes de lípidos

La enzima HMG-CoA-R inhibe la formación de proteínas isoprenoides, las cuales son sitios de anclaje de otras enzimas como Rho y Ras encargadas de la señalización intracelular. La Rho activa factores proinflamatorios como el Factor nuclear Kappa B (NFKB) y disminuye la producción de óxido nítrico sintasa.¹

La cascada de señalización de la proteína Rho se da a través de múltiples cinasas de residuos de serina/treonina (ROCK, Rho kinases); éstas influyen en actividades como la adhesión celular, contracción del músculo liso, migración celular y expresión genética.

La inhibición de ROCK tiene efectos cardiovasculares similares a las estatinas limitando la hipertrofia cardiaca, el remodelado en respuesta angiotensina II y la fibrosis cardiaca.³

Se ha observado una actividad incrementada de ROCK a nivel leucocitario en enfermedades tales como: hipertensión pulmonar, síndrome metabólico, dislipidemia, enfermedad arterial coronaria, vasoespasmo coronario y la hipertrofia ventricular izquierda.

• Durante la disfunción endotelial (factor de riesgo independiente para cardiopatía isquémica), en respuesta a citocinas proinflamatorias, se genera una alteración en los procesos de homeostasis normal que libera óxido nítrico y favorece factores protrombóticos y vasoconstrictores.¹

El uso de estatinas incrementan rápidamente la biodisponibilidad de óxido nítrico e inhiben la producción de endotelina 1, un potente vasoconstrictor. Uno de los principales factores inhibitorios de la enzima de óxido nítrico Sintasa (e-NOS) esla caveolina-1, la cual se incrementa por la presencia de c-LDL, por lo que el uso de estatinas disminuye la caveolina y aumenta la expresión genética de la e-NOS.2

• Las estatinas tienen un efecto antioxidante potente sobre las LDL.

Por su parte, los metabolitos hidroxi de la atorvastatina (70% de la atorvastatina en plasma) tienen un efecto reductor de las LDL, VLDL (Very Low density lipoprotein) y HDL (High density lipoprotein). También tienen efectos directos en los macrófagos, que inhiben la oxidación de lipoproteínas.²

Efectos antitrombóticos

Las estatinas disminuyen la expresión de factor tisular, la generación de trombina y atenúan varios factores procoagulantes como fibrinógeno, factor V y el factor XIII.²

Modulación de la inflamación

Las estatinas se pueden unir directamente a la superficie de los linfocitos, previniendo la unión de la molécula de adhesión ICAM1 y reduciendo la producción de quimioatrayentes al vaso sanguíneo, así como los monocitos/macrófagos con efectos antiinflamatorios directos.¹

Las estatinas pueden inducir regresión de la aterosclerosis temprana y mejorar la relajación vascular dependiente del endotelio.²

Efecto inmunomodulador

Las estatinas reprimen la expresión del antígeno mayor de histocompatibilidad clase II (MHC-II) dependiente de los linfocitos T; esto sugiere la posibilidad de un efecto inmunosupresor, por lo que se recomiendan para enfermedades en las que exista una expresión aberrante de MHC-II, como aterosclerosis crónica esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide y en pacientes con trasplante de órganos.²