Estudio CAROLINA y la seguridad cardiovascular

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Desde 2008, cuando la FDA publicó sus recomendaciones para la aprobación de nuevos hipoglucemiantes, los resultados en los estudios de desenlaces cardiovasculares (CVOT) han proporcionado información relevante sobre el perfil de seguridad asociado con estos fármacos.

Generalmente se realizan este tipo de estudios en una población de alto riesgo cardiovascular y comparan el nuevo fármaco contra placebo, con un análisis intención a tratar. El desenlace principal es la primer ocurrencia de MACE. Para confirmar seguridad adecuada, el límite superior del intervalo de confianza (95%, dos colas) del HR tiene que ser <1.8. Estos estudios han mostrado beneficio cardiovascular de algunos fármacos y confirmado la seguridad de otros. Además, en el análisis de desenlaces secundarios no cardiovasculares, algunos fármacos han reportado beneficios adicionales (por ejemplo, renales y en falla cardiaca) y otros fármacos riesgos (por ejemplo, amputaciones) adicionales. Como consecuencia, en el último año, las guías del tratamiento han tomado en cuenta el peso de esta evidencia, transformado el manejo de la diabetes tipo 2, permitiendo la selección de los fármacos en una manera más individualizada y enfatizando el uso preferente de fármacos con seguridad cardiovascular comprobada.

El estudio Carolina es el último de los CVOTs que ha sido presentado, de hecho, en la reunión de la ADA en San Francisco, junio 2019.

Este estudio fue diseñado para evaluar la seguridad cardiovascular, el riesgo para hipoglucemia y la eficacia de linagliptina frente a glimepirida agregada a metformina, durante seis años de seguimiento.


Es el primer estudio de desenlaces cardiovasculares en lo cual se utiliza un comparador activo. Los resultados de Carolina nos pueden resolver la duda alrededor de la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas (de tercera generación). El mecanismo de acción de las sulfonilureas involucra el bloqueo de los canales KATP de la célula beta del páncreas. Sin embargo, no es claro si también pueden bloquear los mismos canales en el miocardio, produciendo un efecto dañino (previniendo el efecto protector del pre-acondicionamiento isquémico) en pacientes de alto riesgo cardiovascular

Glimepirida parece no tener este efecto sobre el miocardio comparado con los sulfonilureas de la primera o segunda generación (por ejemplo, clorpropramida, glibenclamida). Por este motivo, es de gran interés y relevancia clínica, evaluar la seguridad cardiovascular de glimepirida frente a otros fármacos de le segunda línea en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

 

Carolina es un estudio controlado, aleatorio, multicentrico (607 sitios en 43 países, incluyendo México), doble ciego con comparador activo y análisis intención a tratar.

Fue diseñado para mostrar la no-inferioridad de linigliptina vs. glimepirida en personas con diabetes no controlado y riesgo elevado por eventos cardiovasculares. La definición de alto riesgo incluyó uno de los siguientes: historia previa de enfermedad vascular, daño vascular al órgano blanco, edad >70 años, o al menos dos factores de riesgo cardiovasculares (larga duración de diabetes (>10 años), tabaquismo, presión arterial o colesterol LDL elevado (>135mg/dL).

Solo sujetos no requiriendo insulina fueron incluidos en este estudio. La edad promedio fue 64 años, con duración de la diabetes de 6.3 años y una HbA1c basal de 7.2%. Las características de la población (>6000 sujetos) son típicos de los que atendimos en la práctica clínica; 42% con enfermedad cardiovascular establecida, 37% con al menos dos factores de riesgo cardiovascular, 40% con <5 años de diabetes y 83% en tratamiento con metformina.

Aproximadamente 3000 pacientes fueron incluidos en cada brazo del estudio (3023 con 5 mg linagliptina y 3010 con glimepirida) (n=6041).

La dosis de glimepirida fue titulada de 1 a 4 mg en un periodo de 16 semanas; 66.3% de los pacientes alcanzaron una dosis de 4 mg. El desenlace principal fue tiempo a ocurrencia de MACE de 3 puntos (IAM no fatal, EVC no fatal y muerte cardiovascular), adjudicados por un comité independiente de eventos clínicos. Los desenlaces secundarios metabólicos fueron compuestos; HbA1c ≤7% sin necesidad de medicamento de rescate y con ganancia de peso de < 2% o lo anterior, más ausencia de hipoglucemia moderada/severa.

Para el desenlace principal no hubo diferencia significativo en el número de eventos cardiovasculares (MACE 3P) entre linagliptina y glimepirida (HR 0.98 (IC 95% 0.84-1.14), p< 0.0001, p=0.76 por superioridad). Este resultado no solo confirma la seguridad cardiovascular de linagliptina, sino también de glimepirida. En el análisis de MACE-3P por subgrupos, incluyendo los sujetos con y sin enfermedad cardiovascular previa, no hubo diferencias entro ambos fármacos. No hubo diferencias entre grupos en el MACE-4P (HR 0.99 (IC 95% 0.86-1.14), p=0.87), mortalidad de todos las causas (HR 0.91 (IC 95% 0.78-1.06), p=0.23) y mortalidad no CV (HR 0.82 (IC 95% 0.66-1.03), p=0.08).

Con respeto a los desenlaces metabólicos, no hubo diferencias significativos en el cambio de hemoglobina glucosilada (hasta semana 256) (0.00% (IC 95% -0.05-0.05), ni en la presión arterial o perfil de lípidos.

• El cambio de peso fue diferente entre linagliptina y glimepirida, siendo una reducción de 1.5 kg en favor del inhibidor de DPP-IV (-1.5 kg (IC 95% -1.8- -1.3). Además, la prescripción de medicamentos cardiovasculares como los antihipertensivos, antitromboticos y hipolipemiantes fue parecido entre grupos durante el estudio. Cuando analizamos el uso de medicamento de rescate, fue necesario antes en el brazo de linagliptina, comparado con los pacientes tratados con glimepirida. La incidencia de eventos adversos, incluyendo eventos adversos serios, pancreatitis y malignidad, no mostraron diferencias entre fármacos.
   
• Como esperamos, la incidencia de cualquier hipoglucemia fue mayor en los pacientes con sulfonilurea (37.7% glimepirida vs. 10.6% linagliptina, p<0.0001). Además, un mayor porcentaje de los sujetos con linagliptina alcanzaron ambos desenlaces metabólicos compuestos (16% linagliptina vs. 10.2% glimepirida (HbA1c ≤7%, sin necesidad de medicamento de rescate y con ganancia de peso de <2%, sin hipoglucemia moderada/severa), p<0.0001; y 17.4% vs. 14.2% (HbA1c ≤7% sin necesidad de medicamento de rescate y con ganancia de peso de <2%), p<0.0004).

En resumen, el estudio Carolina nos confirma la seguridad cardiovascular de largo plazo (>6 años) de ambos linagliptina y glimepirida en una población temprano en su historia natural de la diabetes tipo 2.

En México los sulfonilureas, por su eficacia y bajo costo, siguen siendo una realidad y necesidad en el manejo de los pacientes con diabetes.

Los resultados de Carolina nos da pauta para preferentemente seleccionar una sulfonilurea de la tercera generación sobre otros sulfonilureas en el tratamiento individualizado de nuestros pacientes para el médico en la práctica clínica, este estudio es muy relevante. La evidencia robusta que se generó puede influir la selección del medicamento de segunda línea después de metformina (siendo uno con seguridad cardiovascular comprobada).

Además, podemos estar tranquilos para los pacientes actualmente en tratamiento con glimepirida. Finalmente, con la confirmación de la seguridad cardiovascular de glimepirida, la FDA tendrá que revisar su etiquetado para este fármaco, quitando el aviso de aumento en de mortalidad cardiovascular.