Evaluación de factores genéticos y clínicos en la farmacocinética

Contenido

Conozca las propiedades epigenéticas y translacionales del uso de la carbamazepina.

La Carbamazepina (CBM) se utiliza en múltiples patologías, como la neuralgia del trigémino, el trastorno bipolar o la epilepsia.

La dosificación de la carbamazepina es complicada al igual que su compleja farmacocinética, ya que sufre varias modificaciones enzimáticas a nivel hepático y de oxidación mayor. Múltiples citocromos p450 están envueltos en la formación de estos metabolitos, por ejemplo: la uridina glucuroniltransferasa, la hidrolasa microsomal y mieloperoxidasa son otras enzimas involucradas en el metabolismo de la carbamazepina.

La carbamazepina induce varios citocromos y transportadores.

Algunos factores que influencian la farmacocinética de la carbamazepina son el sexo, la edad y el peso corporal total; también algunos medicamentos que se usan junto con ella, como el ácido valpórico, felbamato, fenitona y fenobarbital pueden interferir con su metabolismo.¹

El 10% de los pacientes pueden presentar reacciones de hipersensibilidad.

La portación de un alelo de HLA B*15:02 se asocia a un riesgo incrementado de síndrome de Steven Jhonson (SJS) y epidermólisis necrótica bulosa en pacientes del sureste asiáico, mientras que la mutación en HLA 31:01 se asocia a una susceptibilidad a hipersensibilidad a la CBM en población europea, japonesa y koreana.¹

También algunos genotipos del gen EPHX1-416 G/G alteran la depuración de CBM; al respecto, la terapia concomitante con fenitoína y la dosis diaria total de CBM fue igualmente significativa para la depuración de CBM.

Alrededor de un tercio de los pacientes con epilepsia no responden a terapia anticomicial: se cree que se debe a una sobreexpresión del gen transportador como el ABCB1 en la barrera hematoencefálica que limita el acceso de los medicamentos al foco epileptógeno.¹

Por su parte, el alelo CYP3A4*1G ha sido asociado a niveles séricos bajos de CBM en pacientes de China con epilepsia.1 Mientras que los alelos HLA-B*15:02 y HLA-A*31:01 se reconocen como biomarcadores de susceptibilidad para síndrome de Steven Jhonson e hipersensibilidad en general, respectivamente.

En un estudio de cohorte en la población japonesa, realizado en 36 centros hospitalarios, de enero del 2012 a noviembre del 2014, se investigó la utilidad del alelo HLA-A*31:01 para identificar pacientes con riesgo de hipersensibilidad inducida por carbamazepina. Se realizó un tamizaje genético para la detección del alelo en 1,187 pacientes; sin embargo, los que no iniciaron el tratamiento con CMB fueron excluidos. En lo demás, se encontró una prevalencia del alelo HLA-A*31:01 en el 17.5% de la población y se encontraron reacciones de hipersensibilidad en el 2.0% de la población, incluidas reacciones maculopapulares, eritemas multiformes e hipersensibilidad inducida por fármacos.

Ningúna paciente desarrolló síndrome de steven johnson e epidermolisis tóxica necrolítica.

Comparado con controles históricos, el estudio se asoció a una disminución del 40% en la incidencia de reacciones de hipersensibilidad por carbamacepina. Estos resultados sugieren que el tamizaje de HLA-A*31:01 puede ser de utilidad para la prevención de las reacciones adversas cutáneas en pacientes japoneses.²

El síndrome de Steven Jhonson y la epidermólisis tóxica necrolítica son dos de las reacciones adversas cutáneas más graves. Por un lado, el SJS se caracteriza por fiebre alta, malestar generalizado, aparición de exantema vesicular, maculopápulas y lesiones en diana; se asocia a un 5% de muerte. Por otro lado, la epidermólisis tóxica necrofilia tiene una presentación similar con mayor extensión en la piel y con una mortalidad del 25% al 35%.³

Se ha encontrado una asociación entre la aparición del SJS o la Epidermolisis Tóxica Necrolítica (ETN) y la presencia del alelo HLA-B*1502, para identificar prospectivamente a sujetos con esta condiciones de riesgo. Se reclutaron 4,877 participantes; se realizó búsqueda del alelo HLA-B*1502, encontrando una positiva en el 7.7% de los participantes. Aquellos que fueron positivos se les educó para que no utilizaran carbamazepina y se les dio un tratamiento alternativo.

Los resultados fueron un desarrollo de rash en el 4.3% de los sujetos y rash diseminado en el 0.1%; no hubo casos de SJS o ETN en los pacientes con HLA-B*1502 negativo comparado con los controles históricos con una incidencia de 0.23% en los síndromes SJS y ETN y se observó una disminución de incidencia del 23%.³

La carbamazepina es un medicamento utilizado en múltiples patologías como la epilepsia, neuralgia, trastorno bipolar, etcétera. También puede ocasionar reacciones adversas cutáneas y de otra índole por su metabolismo complejo y asociado a reacciones inmunológicas con algunos alelos del HLA-B y HLA-A. El tamizaje genético para determinar la presencia de estos alelos puede detectar qué pacientes están en riesgo de desarrollar estas complicaciones graves y optar por otros medicamentos.