Farmacología de la transmisión y modulación del dolor

Contenido

El dolor es una experiencia consciente que emerge de la actividad cerebral y solo puede ser completamente estudiado en sistemas integrados. La palabra dolor no necesariamente es un equivalente de la nocicepción, la cual es una actividad preconsciente neural necesaria pero no suficiente para su entendimiento.¹
 

Las acciones farmacológicas pueden ser altamente selectivas, pero raramente específicas y los efectos vistos en animales pueden no ser vistos en humanos; ya que los estudios en animales proveen información en la eficacia farmacológica, pero no involucran los aspectos cognitivos y afectivos. Por un lado, los estudios en animales pueden revelar efectos secundarios, mientras que los estudios electrofisiológicos proveen información acerca de las respuestas supraumbrales pero no de los efectos adversos. Por su parte, las investigaciones moleculares han sido de valor para la identificación de canales iónicos en las vías del dolor, y son muy poderosas para identificar la función de otros knockout en los abordajes.
 

Muchos de los transmisores y receptores en el sistema nervioso central se someten a cambios del desarrollo, de modo que los niños deben ser vistos como adultos pequeños.¹
 

El proceso que lleva la percepción del dolor involucra varios pasos en orden: transducción, transmisión, modulación y percepción. El daño tisular de un efecto mecánico, térmico o químico resultan en la liberación de numerosos químicos incluyendo bradicinina, iones de hidrógeno, serotonina, histamina, eicosanoides, óxido nítrico, adenosina y citocinas, por varios tipos celulares como las células dañadas, macrófagos y células mastocíticas.² Estos activan directamente nociceptores o incrementan su excitabilidad.
 

Estos mediadores químicos transducen el estímulo en las fibras aferentes primarias y después son transmitidas a la médula espinal vía el ganglio dorsal, el cual contiene los cuerpos de las células de las fibras aferentes primarias.²
 

La modulación del dolor en la periferia involucra el reclutamiento de las células inflamatorias al sitio de daño ocasionado por mediadores inflamatorios que no solo facilitan la percepción del dolor, sino también limitan su transmisión, por ejemplo: la sustancia P liberada por las aferentes primarias como respuesta al daño tisular. Inversamente los receptores opioides en las mismas aferentes reciben impulsos de estímulos nocivos e incrementan la regulación en ambientes inflamatorios, permitiendo una liberación de opiáceos endógenos (endorfinas), liberados por células inflamatorias como macrófagos, monocitos y linfocitos para modular y disminuir el dolor en respuesta al daño tisular.²
 

Existen tres tipos de fibras diferentes en la piel que distinguen la velocidad de conducción.

• Las fibras A beta que son largas y mielinizadas, tienen la más alta velocidad de conducción y transmiten toques ligeros, presión y el movimiento del cabello. Las fibras C no mielinizadas y las fibras A delta poco mielinizadas que transmiten la nocicepción.²

• La primera sinapsis en el proceso somatosensorial de las fibras A delta y fibras C ocurren en la médula espinal o en el cuerno dorsal, si el estímulo se origina en la superficie del cuerpo o en el núcleo espinal trigeminal (si se origina en la cara). Estas sinapsis iniciales en la médula espinal ocurren ipsilateralmente en el origen del estímulo. Las neuronas de segundo orden, donde las aferentes primarias hacen sinapsis, son de dos tipos predominantes: las de amplio rango dinámico y las específicas de la nocicepción.²

• Las células de amplio rango dinámico (WDR) reciben las señalizaciones de las fibras A beta y A delta y fibras C, y son activadas por estímulos inocuos y nociceptivos. Las neuronas especificas de la nocicepción (NS) reciben solo informacion de fibras A delta y fibras C.²

• Diez capas de materia gris en la médula espinal, la cual incluye las capas ventrales lateral y dorsal están organizadas en las láminas de Rexe. Estas láminas ayudan a identificar dónde ocurre la sinapsis inicial en el cuerpo dorsal entre la primera aferente y las neuronas de segundo orden.

• Las células WDR están ampliamente concentradas de la lámina III a V, mientras los cuerpos celulares de las neuronas NS se encuentran concentradas en las láminas I y II. Los axones de segundo orden tienden a decursar en 1 o 2 niveles arriba del nivel del cuerpo de neuro y ascender al cerebro contralateralmente en los tractos espinal anterolateral, donde sucede la sinapsis en neuronas de tercer orden.²
   

Las neuronas de tercer orden están localizadas en el puente cerebral y el diencéfalo, y transmiten la nocicepción a la corteza cerebral.²

Sensibilización central
 

La teoría de la compuerta de Melzack es una forma para describir el mecanismo en la cual la estimulación eléctrica transcutánea provee alivio del dolor. Esta teoría sugiere que el impulso eléctrico de una fibra A beta inhiba la respuesta de las células WDR a estímulos nociceptivos que reciben impulsos de las aferentes A delta y fibras C.²
 

La sensibilización central representa un tipo especial de modulación a nivel medular, donde la capacidad de transmisión de la nocicepción es dinámica exhibiendo plasticidad neural. Esta plasticidad es ocasionada por alteraciones en la transcripción molecular y neuronas de segundo orden posterior a un estímulo nocivo de suficiente intensidad y duración, como una herida quirúrgica. Estas neuronas de segundo orden sostienen una respuesta nociceptiva más allá del estímulo inicial.²
 

Neurotransmisores involucrados en la transmisión del dolor
 

El glutamato es el neurotransmisor excitatorio principal que mide la rápida transmisión sináptica en el cuerno dorsal. Éste es liberado de las centrales terminales de los nociceptores primarios y promueven la transferencia ascendente de la información nociceptiva, al despolarizar y activar nociceptores de segundo orden e interneuronas excitatorias.
 

Los receptores de glutamato incluyen al AMPA, kainita y los receptores NMDA. La liberación de glutamato de los nociceptores primarios también activan interneuronas inhibitorias que proveen una influencia moduladora de la transmisión del dolor.³
 

El glutamato también es utilizado como neurotransmisor por las interneuronas en el cuerno dorsal.
 

El GABA y la glicina son los principales neurotransmisores inhibitorios que median la transmisión en el cuerno dorsal. Estos son liberados por las interneuronas inhibitorias en el cuerno dorsal, las cuales hacen sinapsis con él las centrales terminales del nociceptor primario. El GABA y la licencia se unen al receptor GABA y el receptor GlyR, ambos receptores se ligan de manera unida a canales iónicos que son permeables a los iones de cloro. Consecuentemente, la apertura de estos canales causa hiperpolarización de las neuronas postsinápticas, lo cual también puede ocasionar despolarización, dependiendo de las concentraciones de cloro intracelular en la neurona postsináptica.³
 

El dolor es una experiencia neurosensorial que involucra varias vías metabólicas de señalización intracelular y transmisión; en cada una de ellas pueden intervenir fármacos para controlar la intensidad, la transmisión y la percepción del dolor. Por lo que un entendimiento claro de las vías fisiopatológicas de la transmisión del dolor es parte fundamental del conocimiento clínico, para establecer un adecuado tratamiento.