Genética, dolor y analgesia

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Desde el descubrimiento del ADN, hace más de 5 décadas, y después la secuenciación del genoma humano, la investigación genética sobre el entendimiento del dolor está iniciando. Dentro de toda esta gama de avances, en su estudio y exploración, se ha encontrado que los mecanismos sensoriales son procesados a través de la composición genética del individuo, así como de su estatus fisiológico, factores idiosincráticos, expectativas, estado de ánimo y ambiente sociocultural, provocando una variabilidad en la percepción y tolerancia al dolor.¹
 

Por un lado, los factores genéticos explican las variaciones en el comportamiento humano, interacciones psicosociales, cognición y procesos psicofisiológicos. Además, se ha encontrado que la genética también influye en la percepción del dolor inherente al género y, posiblemente, a la etnicidad, pues ocasionan diferencias en la sensibilidad al dolor.¹
 

Muchas enfermedades que ocasionan dolor tienen una fuerte heredabilidad: 50% en el dolor migrañoso, 55% en el dolor menstrual, 35-68% en el dolor lumbar y cervical, 50% en el dolor de hombro y codo, y 40% en el dolor ocasionado por el síndrome de túnel carpiano.
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Bajo ese entendido se ha iniciado una serie de técnicas moleculares para definir: ¹

• Genes involucrados en la mediación del dolor.
• Polimorfismo que contribuyen a la variación de respuestas de un estímulo doloroso.
   

Son poco comunes las mutaciones que ocasionan una disminución de la sensibilidad del dolor y representan menos del 1% en la población; este tipo de mutaciones llevan a daños frecuentes, y automutilaciones inadvertidas, pero son incompatibles con la longevidad y es raro la transmisión a la descendencia.¹
 

La variabilidad en la percepción del dolor y la respuesta a los analgésicos pueden ser explicados por factores genéticos.

• El gen MC1R, que está asociado con el cabello rojo, juega un rol en la analgesia de opiáceos. Por ejemplo, las mujeres pelirrojas con estas variantes del alelo M1CR muestran una mayor analgesia en respuesta a la pentazocina comparado a su contraparte masculina de cabello rojo. De esta forma se observa el rol de los cromosomas sexuales en la respuesta a una terapia analgésica determinada. Existen reportes de casos de depresión respiratoria severa, secundaria al uso de tramadol y codeína en metabolizadores extensos de estos profármacos a su respectiva forma activa.¹
   
• Si bien cada persona es única en la forma que responde al dolor y a la terapia analgésica, la raza sí posee un efecto en el dolor postoperatorio, pues se ha encontrado que niños caucásicos, sometidos a tonsilectomía, experimentan menor dolor postoperatorio y mayor incidencia de eventos adversos relacionados a opiáceos. Por otro lado, los asiáticos-americanos tienen un bajo umbral del dolor y tolerancia al dolor experimental en comparación con personas de raza blanca no-hispana.²
   
• Las diferencias en la tolerancia y niveles de dolor son relevantes para la investigación clínica del dolor, por lo que es necesaria una mayor investigación para explorar estos factores biopsicosociales.
   
• El mismo fármaco a las mismas dosis pueden causar efectos terapéuticos en unas personas y efectos adversos en otras, mientras que otras personas pueden no experimentar ningún efecto.²
   

La base molecular de esta variabilidad incluye un número importante de variaciones genéticas. Las más comunes son:
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• Los polimorfismos de un nucleótido simple (SNP) que representan una alteración en una sola base de un fragmento de ADN.
   
• Deleciones e inserciones de un par de bases; repeticiones de 2 a 4 bases (repeticiones variables en tándem, VNTR).
   
• Repeticiones de fragmentos grandes de ADN (micro y minisatélites).
   
• Repeticiones de fragmentos grandes de ADN (número de copias variantes, CNV) y aberraciones cromosómicas.

Uno de los tipos de dolor más estudiados en la farmacogenética es el dolor postquirúrgico, el cual representa una carga en los sistemas de salud. Todos los pacientes sometidos a cirugía tienen dolor postquirúrgico agudo, aunque se resuelve en días o semanas durante la curación de la herida; sin embargo, algunos pacientes desarrollan dolor crónico postquirúrgico que se define como dolor después de los 3 meses.³
 

• La farmacogenética se refiere a los factores genéticos que se asocian a una variación de la respuesta a fármacos.³
   
• Los efectos farmacogenéticos más estudiados son los relacionados a la mutación del receptor opioide μ1 (OPRμ1). Aquellos individuos homocigotos, para un alelo del gen OPRM1 (rs 1799971), requieren 30% más oxicodona para lograr una adecuada analgesia.³
   
• Los fármacos metabolizados por la isoenzima CYP2D6 se asocian a una variación de efectos relacionados a múltiples fármacos entre ellos la codeína, la cual es una prodroga que necesita ser metabolizada a morfina para su efecto analgésico. Debido a las variaciones del CYP2D6 pueden producir morfina rápidamente (metabolizadores ultra rápidos) o producir muy poca (metabolizadores pobres).³
   
• La farmacogenética también estudia otros efectos importantes como la farmacocinética en los transportadores de fármacos.
   
• Variaciones en el gen de la Catecol O Metiltransferasa (COMT), en el factor neurotrófico cerebral (BDNF), en el canal dependiente de voltaje alfa subunidad 11 (SCN11A), y en el receptor opioide μ1 (OPRμ1) se han asociado con dolor postquirúrgico.
   

Otra función de la farmacogenética es investigar el efecto de las variaciones genéticas en la eficacia, metabolismo y efectos adversos de fármacos que pueden resultar en respuestas heterogéneas de los individuos a los fármacos.³

• Estudios recientes de farmacogenética han encontrado que el transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1) y el transportador C3 dependiente de ATP ABCC3 están relacionados con efectos adversos por uso de opiáceos; así como polimorfismos en el citocromo p450 CYP2C8, CYP2C9 y CYP2D6 se asocian a efectos adversos al uso de tramadol y piroxicam. ³

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