Hipercolesterolemia familiar

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La hipercolesterolemia familiar (HF) es uno de los trastornos genéticos heredados más comunes a nivel mundial y puede afectar a todos los grupos étnicos. Si no es tratada a tiempo, desencadena una aterosclerosis temprana y genera complicaciones cardiovasculares a una edad temprana o incluso la muerte.¹

La sospecha clínica se realiza en aquellos pacientes con antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar, niveles elevados de lipoproteína de baja densidad LDL y signos clínicos como la aparición de xantomas (depósitos de lípidos en la piel), xantelasma (depósitos de lípidos debajo de la piel de los ojos), el acro cornealis (un arco gris u opaco alrededor del margen corneal) o con una mutación identificable en un gen implicado en el metabolismo del colesterol.¹

La hipercolesterolemia familiar se asocia a mutaciones en múltiples genes, que resultan en una incapacidad del hígado para remover las moléculas de LDL de la circulación.

Las mutaciones autosómicas dominantes más comúnmente encontradas son:¹

• En el gen LDLR, receptor de LDL (principal mutación)
• En ApoB100, apolipoproteína B 100
• En PCSK9, paraproteína convertasa subtilisina/kexina 9

Lamentablemente la hipercolesterolemia familiar está infradiagnosticada a pesar de tener una alta prevalencia y presencia de un marcador sencillo como el LDL, pues prevalece una alta probabilidad de complicaciones y muerte cardiovascular. Es una enfermedad que puede ser tratada efectivamente con fármacos debido a que disminuyen los niveles de colesterol.¹

• La hipercolesterolemia familiar afecta a 1 de 500 individuos, aunque existen reportes que tienen una prevalencia de 1 en 219 o 1 en 300 individuos¹

El estudio EUROASPIRE encontró que el 8.3% de los pacientes con infarto agudo al miocardio padecían HF, al igual que el 10% de los pacientes mayores de 70 años, así como 20% de los pacientes con eventos cardiovasculares menores de 50 años. Por lo tanto, los eventos isquémicos tempranos como infarto agudo al miocardio y evento vascular cerebral isquémico son características cardinales de todas las formas de HF no tratada.

Otros factores de riesgo cardiovascular encontrados en la HF son: niveles bajos de HDL, niveles altos de triglicéridos, niveles elevados de lipoproteína (a), y modificables comoel tabaquismo, la dieta y el ejercicio. En mujeres embarazadas es importante la vigilancia del colesterol, ya que fisiológicamente incrementa entre un 30-50%, y estos incrementos son muy superiores en aquellas que padecen HF.¹

Fisiopatología

Múltiples mecanismos están implicados en la HF; sin embargo, el resultado común es un exceso de colesterol LDL.

Los mecanismos más conocidos son:

• Un número reducido del receptor de LDL (LDL-R) o de su actividad
• Defectos moleculares de la apolipoproteína B 100 que impide su correcta unión al receptor de LDL
• Sobreexpresión de la paraproteina convertasa subtilisina/kexina (PCSK9), que resulta en una rápida internalización del receptor LDL y reduce la disponibilidad para el reciclado de las moléculas de LDL1

Diagnóstico

El diagnóstico de la HF se sospecha cuando los niveles de colesterol LDL son arriba de 190 mg/dL en adultos y arriba de 160 mg/dL en niños y adolescentes hasta los 18 años.

Los hallazgos clínicos incluyen depósitos a nivel de tendones extensores (tendón de aquiles, rodillas, codos o manos), xantomas cutáneos xantelasma.¹

• Los criterios de Dutch Lipid Clinic Network and Simon Broome son los criterios más utilizados en la actualidad y son recomendados en numerosas guías.¹

El diagnóstico se realiza con >8 puntos, probable con 6-8 puntos, posible con 3-5 puntos y no probable con menos de 2 puntos.

Sólo el puntaje más alto debe ser escogido de cada categoría; por ejemplo, si un paciente menor de 45 años de edad tiene ambos xantomas y arcus cornealis, el puntaje de la examinación física es 6.

Historia familiar

•  Familiares de primer grado con complicaciones cardiovasculares <55 años, <60 años en mujeres con niveles de LDL, por arriba del percentiil 95 para la edad y el sexo (1 punto).
• Familiar de primer grado con xantomas en tendones/arcos cornealis en niños o menores de 18 años con colesterol LDL por arriba de la percentil 95 para la edad y sexo (2 puntos).

Historia clínica

• Pacientes con enfermedad coronaria prematura (2 puntos).
•  Pacientes con evento vascular cerebral o enfermedad arterial periférica prematuros (1 punto).

Examen físico 

• Presencia de xantoma tendinosos (6 puntos).
•  Presencia de arco cornealis en pacientes menores de 45 años (4 puntos).

Colesterol LDL

• Mayor a 328 mg/dL (8 puntos) 
•  251-327 mg/dL (5 puntos)

Análisis genético

•  Presencia de mutación causal en LDL-R, ApoB o PCSK9 (8 puntos)

Manejo

El estándar de tratamiento es a través de fármacos hipolipemiantes; el diagnóstico se debe realizar en etapas tempranas para evitar las complicaciones cardiovasculares, incluso desde los 8 a 10 años de edad. Como la adherencia a una dieta baja en grasas saturadasy colesterol es fundamental, la meta del tratamiento, indicadas en numerosas guías, la reducción del 50% de los valores de colesterol LDL.¹

Los medicamentos disponibles para reducir el colesterol LDL son las estatinas (véase tópico relacionado) en combinación con ezetimiba (un bloqueador del transportador de Nieman Pick a nivel intestinal que disminuye la absorción de este) y resinas secuestradoras de ácidos biliares, las cuales interrumpen la circulación enterohepática, disminuyendo la cantidad de colesterol intrahepático o los agentes más modernos, como los inhibidores de PCSK9

Es importante el seguimiento y vigilancia de toxicidades relacionados con fármacos, ya que la mayoría de los pacientes con HF recibirán 2 a 3 fármacos hipolipemiantes y tienen riesgo de interacciones medicamentosas. Se debe realizar monitoreo continuo de la función renal y hepática, junto con el análisis de glucosa y de marcadores musculares, pues el riesgo de desarrollar diabetes por el uso de estatinas es superado por los beneficios en la prevención de enfermedades cardiovasculares. La toxicidad renal y hepática de las estatinas son raras si se lleva un adecuado seguimiento, educación y se evita el uso concomitante de fármacos que puedan interactuar con las estatinas.

Se debe realizar análisis de fosfocreatina en pacientes que reporten mialgias o tengan alto riesgo de miopatías como:²

• Pacientes con VIH.
   
• Aquellos que estén bajo tratamiento con ciclosporina o antimicóticos azoles.
   
• El uso de inhibidores de proteasa en pacientes con VIH.
   
• Aquellos con uso de antidepresivos.
   
• Uso concomitante de bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos como diltiazem.
   
• Uso concomitante de amiodarona.

Consideraciones:

• La ezetimiba es bien tolerada y libre de interacciones medicamentosas.
   
• Las resinas secuestradoras de ácidos biliares pueden afectar la absorción de otros fármacos.
   
• El perfil de seguridad de los nuevos fármacos inhibidores de la PCSK9 tienen el mismo perfil que los pacientes sin HF.