Mecanismo de acción de estatinas

Contenido

Los fármacos conocidos como estatinas se utilizan en el tratamiento de la hipercolesterolemia, inhibiendo la enzima limitante Hidroximetil Glutaril Coenzima A reductasa HMG-CoA1 (véase tópico de Metabolismo de lípidos).

• Las estatinas disminuyen la formación de cálculos biliares, ya que la síntesis hepática de colesterol está disminuida. Por su parte, los niveles bajos de colesterol en sangre disminuyen la agregación plaquetaria, lo que mejora la circulación y se generan menos episodios de trombosis venosa profunda; por lo tanto, la probabilidad de una enfermedad renal es menor debido a la disminución de la arteriosclerosis de las arterias renales.³
• Las estatinas actúan disminuyendo el colesterol, al igual que las concentraciones de LDL (Low Density Lipoproteins) y triglicéridos, mientras incrementan los niveles de HDL (High Densitiy Lipoproteins). También se encuentran indicadas en la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares, así como en el tratamiento de la aterosclerosis o en la profilaxis del infarto al miocardio y en la prevención de eventos vasculares cerebrales. Las principales patologías tratadas con las estatinas son: la hipercolesterolemia, la hiperlipoproteinemia y la hipertrigliceridemia.¹
• Cabe agregar que las estatinas son los agentes más eficientes para reducir los niveles de colesterol plasmático, pues en estudios angiográficos se puede observar la disminución de la aterosclerosis. Sobre esto, muchos de los mecanismos benéficos están relacionados con la capacidad de reducir el colesterol endógeno; sin embargo, como se describe más adelante, existen otros procesos implicados en el beneficio de las estatinas (pleiotropismo).²

MECANISMO DE ACCIÓN
 

Las estatinas son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa, que es la enzima que convierte el HMG-CoA en mevalonato, paso limitante en la síntesis de novo de colesterol.

• Al reducirse la formación de colesterol intrahepático, se incrementa la captura de LDL.
• Es importante que no se consuma con jugo de toronja u otros inhibidores de la CYP 450 3A4, ya que puede incrementar las concentraciones séricas.
• Tanto para atorvastatina como rosuvastatina, su dosificación es nocturna; sin embargo, pueden administrarse en cualquier momento del día, pero a la misma hora.¹

Los efectos pleiotrópicos del metabolismo de lípidos generados por las estatinas son:²

•  Inhibición de la biosíntesis de colesterol
• Incremento de captación y de aumento de degradación de las LDL
• Inhibición de secreción de lipoproteínas
• Inhibición de la expresión de receptores scavengers 
• Inhibición de la oxidación de las LDL
• Incremento del óxido nítrico sintasa
• Reducción de los procesos inflamatorios
• Estabilización de la placa
• Restablecimiento de la función plaquetaria
• Inhibición del crecimiento tumoral
• Disminución del número de fracturas al inhibir osteoclastos

Los efectos a nivel de los lípidos comienzan con la inhibición de la HMG CoA reductasa, los cuales ocasionan una caída del colesterol intrahepático y genera una respuesta de incremento en la expresión de receptores de LDL, desarrollando una disminución de las LDL y sus precursores IDL y VLDL. También existe una disminución lineal de los triglicéridos, pues las estatinas inhiben la síntesis hepática de la apolipoproteína B (transportadora de triglicéridos) e incrementan levemente los niveles de HDL.²

Las estatinas disminuyen la oxidación de las LDL por cuatro mecanismos:

• Por el efecto hipocolesterolémico, debido a la disminución del colesterol (substrato) para oxidación.
• La inhibición de la producción de radicales de oxígeno a nivel de los macrófagos.
• El mantenimiento de la integridad de las proteínas reductoras intracelulares, como el superóxido dismutasa.
• La prevención de la difusión de los radicales libres durante el estrés oxidativo.

En ensayos clínicos, las estatinas también han demostrado estos efectos pleiotrópicos: por un lado, el estudio Jupiter (Rosuvastatin to prevent Vascular Events in Men and Women With Elevated C reactive protein) comparó el placebo con rosuvastatina. Se observó que la estatina disminuyó el colesterol LDL (C-LDL) en 50% y la proteína C reactiva (PCR) en 37%, además redujo el desenlace primario en un 44%. Después de un nuevo análisis con regresión, se determinó que losbeneficios son superiores a lo esperado, únicamente con la reducción del C-LDL.³

Por otro lado, el estudio MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering), que comparó atorvastatina 80 mg vs. placebo, encontró una gran disminución (porcentual) en el desenlace primario en pacientes con o sin elevación de la LDL, al igual que la disminución de la PCR en un 83%, lo que sugiere un efecto antiinflamatorio de las estatinas.³

EFECTOS ADVERSOS

• Usualmente las estatinas son bien toleradas, pero algunos de sus efectos adversos más comunes son: miopatía, rabdomiolisis, hepatotoxicidad y diabetes mellitus.¹
• La miopatía parece ser dosis dependiente y se manifiesta con mialgias, sensibilidad muscular o debilidad, dichas manifestaciones desaparecen al suspender el medicamento.¹
• La niacina y los fibratos incrementan el riesgo de miopatía, así como la disfunción hepática, la insuficiencia renal, el hipotiroidismo, edad avanzada e infecciones de gravedad.²
• La rabdomiólisis es una complicación rara, pero seria cuando se presenta. En ocasiones se presenta hepatotoxicidad por elevación de transaminasas.¹

CONTRAINDICACIONES

• La administración de estatinas (atorvastatina, simvastatina) metabolizadas por la Citocromo p 450 3A4 junto inhibidores de la citocromo como ketoconazol, eritromicina y diltiazem.¹

MONITOREO

• El perfil lipídico basal es importante al iniciar un tratamiento con estatinas, usualmente se recomienda un análisis de control entre los 6 y 12 meses para comparar adherencia y eficacia.
• Aunque una terapia moderada a intensa resultará en una reducción de LDL esperada entre 30%-50% y un régimen estricto más del 50% del valor basal,1 existe evidencia que indica que el uso de estatinas incrementa el riesgo de desarrollar diabetes en un 9%.¹

Referecia:

1. Omeed S, Swapnil K, Radia J.Statin medications. 2021 Jan. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 28613690. Recuperado de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430940/. 
    
2. Stancu, C., & Sima, A. (2001). Statins: mechanism of action and effects. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 5(4), 378-387. Recuperado de: https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2001.tb00172.x. 
    
3. Oesterle, A., Laufs, U., & Liao, J. K. (2017). Pleiotropic Effects of Statins on the Cardiovascular System. Circulation Research, 120(1), 229-243. Recuperado de: https://doi.org/10.1161/circresaha.116.308537.