Metabolismo de los lípidos

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Los lípidos se distinguen de las proteínas y los hidratos de carbono por su relativa insolubilidad en el agua; históricamente se han agrupado en lípidos simples, compuestos (complejos), derivados y misceláneos. Sin embargo, esta definición ahora está un poco desfasada y tiene un valor limitado para comprender la dinámica del metabolismo de los lípidos.

Si bien los lípidos del cuerpo humano existen como lípidos estructurales en las membranas celulares y como lípidos que sirven de almacén en la grasa corporal o el tejido adiposo, los lípidos transportados en las lipoproteínas séricas podrían considerarse, al menos en un sentido físico, como un intermedio móvil de lípidos de membrana y de los lípidos de almacenamiento, ya que proporcionan un enlace de transporte vital entre ambos. Aunque la composición y el destino metabólico de los lípidos de la membrana y del almacenamiento son bastante distintos, pero muchos de los ácidos grasos son los mismos en ambos.

Por una parte, los principales componentes de los lípidos de membrana y de almacenamiento son los de cadena larga (16 a 24 carbonos) saturados, ácidos grasos monoinsaturados y los Ácidos Grasos Poliinsaturados (PUFA), aunque varios de los de los principales Ácidos Grasos de Cadena Larga (LCFA) del cuerpo son comunes tanto en las membranas como en los lípidos de almacenamiento, al igual que el palmitato, estearato, oleato y linoleato.

Por otra parte, las membranas biológicas que rodean a las células y subcelulares existen, principalmente, como bicapas lipídicas. Una característica “anfipática” hace de los fosfolípidos los bloques de construcción ideales para la construcción de bicapas en las membranas celulares, y para empaquetar lípidos hidrofóbicos con el fin de transportarlos mediante la circulación en forma de lipoproteínas séricas.

Mientras tanto, los lípidos en las superficies internas y externas de las membranas celulares están compuestos principalmente de fosfolípidos y colesterol libre que interactúan con proteínas funcionales, lo cuales participan como receptores, transportadores, enzimas, coenzimas y canales iónicos.

Los fosfolípidos de las membranas expresan una gama diversa de perfiles de ácidos grasos, dependiendo de su tejido y localización subcelular.

En cambio, los ácidos grasos destinados a la oxidación son los Triglicéridos (TG), los cuales representan la principal reserva corporal de palmitato, estearato, oleato y linoleato. Pasan por una síntesis mediante el intestino y el hígado donde, posteriormente, se incorporan en lipoproteínas para ser transportados desde sus lugares de síntesis a tejidos en los que se oxidan o almacenan.

El tejido adiposo se divide en tejido adiposo subcutáneo y visceral.

Estos dos tipos de tejido adiposo difieren en su respuesta a estímulos neuroendocrinos y metabólicos, en tanto que estos pueden acelerar o suprimir la liberación o acumulación de ácidos grasos. Aunado a esto, también existe un tercer tipo: la grasa ectópica. La acumulación de grasa visceral y ectópica ha sido implicada como un factor causal en el desarrollo de la resistencia a la insulina y las comorbilidades relacionadas con la obesidad central, el síndrome metabólico y la diabetes de tipo 2.

Las lipoproteínas son complejos esféricos macromoleculares de lípidos hidrófobos (TAG y ésteres de colesterol) rodeados por una capa hidrofílica de fosfolípidos, colesterol libre y especializado en proteínas anfipáticas llamadas “apoproteína”. Su función principal es transportar lípidos exógenos (resintetizados en el intestino de las grasas de la dieta) y lípidos endógenos (sintetizados en el hígado) desde los sitios de síntesis a los sitios periféricos de utilización (p. ej., oxidación en el músculo, incorporación en membranas o como precursores de metabolitos biológicamente activos) y almacenamiento (p. ej., tejido adiposo).

Tradicionalmente las lipoproteínas se han definido por su densidad.

Al respecto, la lipoproteína se vuelve progresivamente más densa y de menor tamaño a medida que la proporción de lípidos a proteínas disminuye. Esta característica compositiva se relaciona directamente con la función de transporte y las relaciones metabólicas entre las clases de lipoproteínas en sangre. También pueden ser explotadas para separar lipoproteínas en el laboratorio, porque las lipoproteínas de diferente densidad flotan a diferentes velocidades cuando son sometidas a fuerza centrífuga.

Las principales lipoproteínas son las Lipoproteínas de Muy Maja Densidad (VLDL), y las Lipoproteínas de Alta Densidad (HDL); todas expresan heterogeneidad estructural y existen subclases discretas con distintas propiedades metabólicas en sueros, como también son un potencial para promover o proteger contra la aterosclerosis.

El transporte de lipoproteínas se puede describir en términos de producción, transportación y eliminación de colesterol. Por un lado, puede describirse en términos de "avance" y transporte "inverso" de colesterol. En este caso, transporte "hacia adelante" indica la llegada de colesterol a la sangre desde el intestino (exógeno) e hígado (endógeno), mientras que el transporte "inverso" (vía HDL) es el movimiento de colesterol en la dirección opuesta, que es la salida desde los tejidos periféricos hasta el hígado.

Por otro lado, se encuentra el transporte de lípidos exógenos: después de la absorción de la grasa de la dieta en el intestino delgado, recién reesterificado, los ésteres de colesterol y TG se asocian con apoproteínas y fosfolípidos en el enterocito para formar las lipoproteínas más grandes y ricas en TG, conocidas como Quilomicrones (QM).

El enterocito puede sintetizar tres apoproteínas: apo A-I, apo IV y apo B (B-48). Este último se expresa en dos isoformas: la apo B-100 (se sintetiza en el hígado) y una apo B-48 relativa más corta (se produce por el enterocito). De un lado, la Apo B-48 se produce en el retículo endoplásmico (RE) rugoso y se transfiere al RE liso, donde se combina con una gotita de lípidos; luego, migra al aparato de Golgi, donde pasa a combinarse con otras apoproteínas (apo A-I, IV). Éstas se glucosilan antes de que los QM finalmente abandonen el enterocito por exocitosis a través de la membrana basal por medio del espacio intracelular entre el enterocito y el lumen y, finalmente, se descargan en la linfa.

Del otro lado, los TG en los QM circulantes se lipolizan mediante una lipasa que limita la velocidad, la cual es conocida como Lipoproteína Lipasa (LPL); ésta es una enzima extracelular. Mientras tanto, las vías exógenas y endógenas (VLDL) compiten por la acción de LPL, a esto se le conoce como “la ruta saturable en común”. Por último, durante su paso a través del hígado, las QM remanentes, ricas en colesterol, se unen a receptores específicos en la superficie de hepatocitos –proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP). (¹)

En todo este proceso, el hígado es el que determina la concentración circulante de colesterol. Además, se encarga de detectar la concentración de colesterol en sus células y activa o suprime los genes que estimulan los productos génicos que finalmente restauran contenido de colesterol hepático. Ya que tiene tres rutas principales para aumentar (o disminuir) su suministro de colesterol, puede aumentar su síntesis mediante la estimulación de múltiples enzimas, particularmente HMG-CoA reductasa. (²)