Los micro RNA en el diagnóstico diferencial del EVC agudo

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Tipo: ARTICULO

Areas terapeuticas

  • Sistema Nervioso Central

Padecimientos

  • Evento vascular cerebral
  • Enfermedad vascular cerebral
  • Evento vascular cerebral (EVC)

Contenido

En los últimos años, se ha reconocido cada vez más que los micro RNA (miRNA) o RNA no codificantes (ncRNAs) son reguladores clave de la función celular en la salud y la enfermedad.1

Los ncRNA se han estudiado tanto en el contexto de etiologías específicas de accidentes cerebrovasculares, como la aterosclerosis, al igual que en el contexto de la fisiopatología del accidente cerebrovascular, como la excitotoxicidad.1

Además, su presencia en la circulación ha suscitado la idea de que los ncRNA podrían servir como biomarcadores para estados de enfermedad específicos y, por lo tanto, guiar la toma de decisiones clínicas.1

En consecuencia, los ncRNA circulantes han sido objeto de múltiples estudios que examinan su utilidad clínica potencial para la predicción de riesgos, el diagnóstico y la predicción del resultado del accidente cerebrovascular.1

Más allá de los ncRNA de mantenimiento, como los RNA ribosómicos y de transferencia, estos se han atribuido (en su mayoría) a la multitud de clases de RNA reguladores no codificantes.1

Expresión de micro RNA en el EVC agudo

La expresión de ncRNAs dependientes del tejido y la etapa del desarrollo indica una alta relevancia funcional en procesos fisiológicos y enfermedades. Varias observaciones sugieren un papel causal de los ncRNAs en el accidente cerebrovascular.1

En primer lugar, los estudios de asociación a nivel del genoma han identificado un locus de susceptibilidad para el accidente cerebrovascular de gran vaso en el cromosoma 9p21 que alberga el lncRNA, ANRIL (RNA no codificante antisentido en el locus INK4).1

En segundo lugar, un análisis de 2,763 participantes del Estudio Framingham del Corazón (basado en la población) encontró que los miR- 656-3p y miR-941 circulantes estaban asociados con el accidente cerebrovascular incidente.1

En tercer lugar, una mutación altamente penetrante en un sitio de unión de miR-29, en la región no traducida 3 ́ de COL4A1, causa microangiopatía autosómica dominante pontina con leucoencefalopatía (PADMAL).1

El miR-33 se ha demostrado que promueve la aterogénesis temprana al regular la biosíntesis del HDL (lipoproteína de alta densidad) y la vía de transporte inverso del colesterol.1

Un metaanálisis realizado por el Centro Médico de la Universidad de Leiden (LUMC) comparó los biomarcadores de ARN no codificante con biomarcadores proteicos en cuanto a su potencial para diagnosticar y diferenciar el accidente cerebrovascular agudo (subtipos) en entornos (pre)hospitalarios.2

Al respecto, se evaluaron el rendimiento diagnóstico de los biomarcadores de ARN no codificante y proteicos para diferenciar el accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, los imitadores de accidentes cerebrovasculares y los controles (sanos).2

 

La evaluación de la calidad de los estudios individuales se realizó utilizando la herramienta QUADAS-2, mientras que el metaanálisis se llevó a cabo con el enfoque sROC y evaluando la sensibilidad y especificidad agrupadas, las razones de probabilidades diagnósticas, las razones de verosimilitud positiva y negativa, y el Índice de Youden (una medida común de resumen de la curva ROC).2

Se incluyeron 112 estudios en la revisión sistemática y 42 estudios en el metaanálisis, que contenían a 11,627 pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicos, 2,110 pacientes con accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, 1,393 pacientes con imitadores de accidentes cerebrovasculares y 5,548 controles sanos.2

Un total de 94 micro RNA fueron reportados en los experimentos de validación posteriores, después de que su expresión fue identificada inicialmente en cohortes de prueba. Se utilizaron 8 estudios de miRNA con microarrays y 1 estudio con secuenciación de ARN para identificar los miRNA.2

Los miRNA plasmáticos más estudiados fueron miRNA-16 (n = 6), let-7b (n = 4), miARN-106b-5p (n = 4), miRNA-126 (n = 4) y miRNA-21-5p (n = 4).2

Dos estudios probaron paneles de miRNA plasmáticos: uno con 3 miRNA (miRNA-125a-5p, miRNA- 125b-5p y miRNA-143-3p) y otro con 5 miRNA (miRNA-126, miRNA-130a, miRNA-222, miRNA-218 y miRNA-185), ambos comparando accidentes cerebrovasculares isquémicos con hemorrágicos.2

Cuando calcularon el Índice de Youden para cada biomarcador y cada comparación, se observó que la mayoría de los miRNA informados se evaluaron en la comparación entre el accidente cerebrovascular isquémico y los controles sanos o los imitadores de accidentes cerebrovasculares.2

 

Estos miARN identificados mostraron un Índice de Youden promedio más alto (0.77, IC del 95% 0.71–0.83) en comparación con los biomarcadores proteicos (0.56, IC del 95% 0.47–0.64).

Cuando se compararon los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos con los controles, el Índice de Youden promedio para los biomarcadores proteicos fue 0.53 (IC del 95% 0.29–0.77).2

Los resultados indican que, en modelos de isquemia, el miRNA-30 tiene el potencial de diferenciar entre un accidente cerebrovascular isquémico y uno hemorrágico.2

Además, los valores combinados de sensibilidad y especificidad muestran valores similares, lo que sugiere que miRNA-30 es eficaz en la diferenciación entre estos dos tipos de accidente cerebrovascular.2

El Índice de Youden se evaluó para investigar el rendimiento general de los biomarcadores: se realizó un análisis de subgrupos de los Índices de Youden (Sensibilidad + Especificidad – 1) para diferentes clases de biomarcadores por comparación y se representó gráficamente para (A) accidente cerebrovascular isquémico vs. controles, (B) accidentes cerebrovasculares hemorrágicos vs. controles, (C) accidentes cerebrovasculares hemorrágicos vs. accidente cerebrovascular isquémico y (D) accidente cerebrovascular vs. imitadores de accidentes cerebrovasculares. El Índice de Youden proporciona una única medida que resume la capacidad de una prueba para discriminar entre dos estados, como "positivo" y "negativo". Toma valores en el rango de -1 a 1, donde un valor de 1 indica un rendimiento perfecto de la prueba, 0 indica que la prueba no tiene capacidad discriminativa, y valores negativos sugieren un rendimiento peor que al azar.2

Los miRNA desempeñan un papel crítico en la regulación de procesos patológicos asociados con accidentes cerebrovasculares tanto isquémicos como hemorrágicos. Su regulación al alza o a la baja puede influir en la gravedad y el desarrollo de estos procesos.1-2

 

 

Referencias

  1. Tiedt, S., & Dichgans, M. (2018). Role of Non-Coding RNAs in Stroke. Stroke, 49(12), 3098-3106. https://doi.org/10.1161/strokeaha.118.021010
  2. Florijn, B. W., Leontien van der Bent, M., Nguyen, T. M. T., Quax, P. H. A., Wermer, M. J. H., Yaël Nossent, A., & Kruyt, N. D. (2023). Non-coding RNAs versus protein biomarkers to diagnose and differentiate acute stroke: Systematic review and meta-analysis. Journal of stroke and cerebrovascular diseases : the official journal of National Stroke Association, 32(11), 107388. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2023.107388