¿La neurodegeneración se puede predecir?

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La prevalencia de la demencia está aumentando en todo el mundo y sus diferentes formas se asocian con características neuropatológicas distintas (ver figura 1).¹

Para atender el contexto de la neurodegeneración y las características neuropatológicas, tiene que contemplarse lo siguiente: por un lado, la Enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por el depósito de amiloide-β y tau fosforilada p-tau; sobre esto, la angiopatía cerebral amiloide es común. Luego, la demencia vascular es promovida por disfunción endotelial con evidencia de enfermedad de vasos pequeños e isquemia.
 

También la demencia con cuerpos de Lewy presenta algunos de los mismos hallazgos neuropatológicos de la EA, pero tiene la α-sinucleína. Por otro lado, la demencia frontotemporal se caracteriza por el depósito de p-tau, pero también por niveles más altos de proteína 43 de unión al ADN de respuesta transactiva y, más raramente, por inclusiones de proteinopatía fusionada en el sarcoma FUS.¹
 

Estos cambios patológicos solo pueden verificarse post mortem, por lo que es necesaria una mayor comprensión de los continuos cambios en la expresión génica y los marcadores de demencia del sistema nervioso central y periférico.¹

No obstante, el estudio de Iturria (2019) efectuó un algoritmo nuevo de aprendizaje automático que utiliza datos genéticos de muestras de sangre de los pacientes para predecir y explicar significativamente la progresión de enfermedades neurodegenerativas como la EA y la enfermedad de Huntington. Se estudiaron 1,969 pacientes con EA de inicio tardío y enfermedad de Huntington, y se encontró que, cuando se aplicó a muestras de sangre in vivo al inicio del estudio, el algoritmo predijo significativamente el deterioro clínico y la conversión a estadios avanzados de la enfermedad. Además, la técnica también permitió el descubrimiento de genes y rutas moleculares en tejidos periféricos y cerebrales que son altamente predictivos de la evolución de la enfermedad.²

Por una parte, el conjunto de “Datos 1” comprende la expresión de RNA de la corteza prefrontal de un subconjunto de 489 individuos sometidos a autopsia que no tenían datos de demencia. Mientras que el conjunto de “Datos 2” incluyó 736 muestras de tejido post mortem individuales de la corteza prefrontal que fueron obtenidos de pacientes con enfermedad de Huntington. Finalmente, el tercer conjunto de datos utilizó antecedentes de 744 pacientes con información de expresión de genes en sangre de la iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer (ADNI).

Los investigadores analizaron los datos a través de un método de inferencia comparativa de trayectorias de expresión génica (GE-cTI), que revela patrones temporales enriquecidos en la población con la enfermedad. Como parte del análisis, evaluaron la expresión génica, la neuropatología y el deterioro cognitivo clínico en las muestras representativas de sangre y tejido.²

Con miras a determinar las reconfiguraciones moleculares subyacentes a la evolución neurodegenerativa, los investigadores reordenaron los patrones de expresión genética utilizando un algoritmo novedoso para detectar trayectorias enriquecidas en esta población, de acuerdo con un conjunto de datos de fondo de controles normales. Finalmente, aplicaron cTI de forma independiente a las tres poblaciones, proporcionando trayectorias específicas para cada una.

Los resultados del estudio mostraron que el algoritmo predice la gravedad neuropatológica en cada uno de los tres conjuntos de datos individuales y el cohorte. Sobre esto, se examinó si el orden no supervisado de los patrones de expresión genética en las muestras de sangre refleja la gravedad neuropatológica, porque, de ser así, podría usarse como un marcador de deterioro clínico futuro. Cuando se aplicó a muestras de sangre in vivo al inicio del estudio, el algoritmo predijo significativamente tanto el deterioro clínico como la conversión a estadios avanzados de la enfermedad; sin embargo, el algoritmo era considerablemente menos poderoso cuando se trataba de predecir alteraciones detalladas en la memoria y la función ejecutiva.
 

Se identificaron los genes, las funciones moleculares y las vías responsables de la progresión neurodegenerativa en la EA de inicio tardío por medio de una predicción precisa. Las vías funcionales comunes, relevantes para la progresión a la EA de inicio tardío, incluyeron angiogénesis, p53, activación de células B y señalización de Wnt.²
 

Los hallazgos tienen amplias implicaciones para la estratificación de los pacientes en la clínica, así como para monitorear la respuesta a los tratamientos personalizados; también podrían ser utilizados por los médicos para evaluar a sus pacientes y prescribir terapias adaptadas a sus necesidades, o bien, podrían usarse en ensayos clínicos para categorizar a los pacientes y determinar cómo los medicamentos experimentales impactan en la progresión de la enfermedad prevista. Además de arrojar luz sobre la dinámica de la enfermedad, cTI puede permitir la identificación basada en datos de nuevas subpoblaciones dentro de una población heterogénea.²

Otra ventaja de cTI (y de la inferencia comparativa de trayectorias en general) es la capacidad de tratar con grandes datos. Esta es una característica clave para el análisis concurrente de múltiples ómicas, lo cual permite potencialmente la exploración de modalidades múltiples y complementarias, como la transcriptómica, proteómica, metabolómica y epigenómica. La inferencia comparativa de trayectorias también se puede aplicar al análisis de datos de otros campos, incluidas las imágenes cerebrales multimodales, en información ambiental e información cognitiva clínica. En general, la cTI puede ser aplicable al estudio de múltiples condiciones neurológicas y neuropsiquiátricas.²

Las trayectorias de expresión génica (GE-cTI) son nuevas tecnologías útiles para predecir la severidad y progresión de las enfermedades neurodegenerativas, tales como el Alzheimer, la demencia frontotemporal, etcétera. También tendrán un papel fundamental para el desarrollo de nuevos tratamientos y evaluar sus respuestas.