Neuroprotección de la Citicolina

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El evento vascular cerebral isquémico sigue siendo uno de los problemas de salud pública más devastadores, ya que provoca la muerte o una discapacidad física grave.

En la última década, el ICTUS se convirtió en la tercera causa mundial de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD), sólo superada por la cardiopatía isquémica. En la actualidad sólo existen dos tratamientos eficaces basados en la evidencia para el ICTUS: la atención en la unidad de cuidados de eventos vasculares y la trombólisis con alteplasa (activador tisular del plasminógeno recombinante, rtPA). (¹)

La neuroprotección isquémica (protección cerebral) puede definirse como cualquier estrategia, o combinación de estrategias que antagoniza, interrumpe o ralentiza la secuencia de acontecimientos bioquímicos y moleculares perjudiciales que, si no se controlan, acaban provocando una lesión isquémica. (¹)

Los estudios experimentales han demostrado la complejidad de la fisiopatología del ICTUS. Entre otros, implica mecanismos de excitotoxicidad, daños por estrés oxidativo, vías inflamatorias, desequilibrios iónicos, apoptosis y angiogénesis, que son objetivos potenciales que se están evaluando en ensayos clínicos. Aunque han tenido éxito en los modelos experimentales, la traslación a los tratamientos de cabecera ha sido decepcionante y se ha complicado por algunas de las siguientes razones:

• Es necesario proteger toda la unidad neurovascular que comprende neuronas, glía, pericitos y vasos sanguíneos.
• Muchas de las dianas potenciales tienen un ciclo bifásico en el que el mismo mediador o molécula desempeña un papel diferente en condiciones patológicas o fisiológicas. Por ejemplo, en la fase más temprana del ICTUS isquémico los receptores de glutamato NMDA excitatorios se vuelven hiperactivos y median la muerte celular, pero estos mismos receptores son críticos para la neurogénesis y la plasticidad neuronal durante la fase de recuperación del ICTUS. Un mecanismo similar ocurre con las metaloproteasas. (²)

NEUROPROTECCIÓN DE LA CITICOLINA EN EL ICTUS EXPERIMENTAL

La citicolina (citidina-5′-difosfocolina o CDP-colina) es un compuesto endógeno natural, identificado originalmente por Kennedy en 1956 como el intermediario clave en la biosíntesis de la fosfatidilcolina. Se compone de dos moléculas esenciales: la citidina y la colina, los fosfolípidos estructurales de las membranas celulares. Los fosfolípidos son constituyentes esenciales de las células y tienen una alta tasa de recambio, lo que requiere la síntesis continua de estos compuestos para garantizar el funcionamiento adecuado de las membranas celulares. Por su parte, las membranas celulares dañadas y el deterioro del metabolismo de los fosfolípidos se han implicado en la fisiopatología de la isquemia cerebral.

Parece que un componente importante de la capacidad neuroprotectora de la citicolina es su capacidad para mejorar la síntesis de fosfatidilcolina en el cerebro lesionado. Un gran número de investigaciones han explorado los efectos protectores de la citicolina en modelos experimentales de ICTUS. A nivel experimental, se ha informado de que la citicolina disminuye el volumen del infarto y reduce el edema cerebral, con una mejora de los déficits neurológicos, ya sea como tratamiento único o en combinación con otros agentes, incluidos el rtPA y el nimodipino. (²)

Existe un amplio metanálisis de estudios de accidentes cerebrovasculares experimentales con citicolina en el ICTUS isquémico. De acuerdo con los resultados, sus efectos varían con la dosis; por ejemplo, si las dosis de citicolina son más altas producen una mayor reducción del daño cerebral en comparación con las dosis más bajas. (²)

La citicolina tiene efectos terapéuticos en varias etapas de la cascada isquémica en el ICTUS isquémico agudo.

En primer lugar, estabiliza las membranas celulares aumentando la síntesis de fosfatidilcolina y esfingomielina e inhibe la liberación de ácidos grasos libres. Al proteger las membranas, la citicolina pasa a inhibir la liberación de glutamato durante la isquemia. Por ejemplo, en un modelo experimental de isquemia en ratas, el tratamiento con citicolina redujo los niveles de glutamato y el tamaño del ICTUS. La citicolina favorece la síntesis de ácidos nucleicos, proteínas, acetilcolina y otros neurotransmisores, y disminuye la formación de radicales libres.

Por lo tanto, la citicolina inhibe simultáneamente diferentes pasos de la cascada isquémica, protegiendo el tejido lesionado contra los mecanismos tempranos y retardados responsables de la lesión cerebral isquémica. Por último, la citicolina puede facilitar la recuperación al potenciar el crecimiento sináptico y aumentar la neuroplasticidad con disminución de los déficits neurológicos, además de mejorar el rendimiento conductual, así como de las tareas de aprendizaje y memoria. (²)

EXPERIENCIA CLÍNICA CON CITICOLINA EN PACIENTES CON ICTUS

Durante las dos últimas décadas, múltiples ensayos clínicos aleatorizados sobre citicolina informaron de la eficacia de esta intervención farmacológica, cuando se utilizaba de forma precoz tras el inicio de la isquemia, tal y como demostraban las mejoras en el nivel de conciencia y la puntuación de Rankin modificada. (²)

Si bien el cerebro humano adulto tiene la capacidad de sufrir modificaciones fisiológicas y anatómicas que conducen a la recuperación motora y cognitiva, la isquemia cerebral pone en marcha simultáneamente la neurogénesis y la angiogénesis, dos procesos estrechamente interconectados que mejoran la reparación neuronal.

En resumen, la citicolina potencia tanto los mecanismos neuroprotectores como los neurorreparadores del cerebro, tras un ICTUS isquémico. Se ha demostrado que la administración prolongada de citicolina a dosis óptimas es notablemente bien tolerada y potencia los mecanismos endógenos de neurogénesis y neurorreparación, similares a los obtenidos con células madre, lo cual contribuye a la fisioterapia y la rehabilitación. (²)