Nuevo mecanismo de acción de la indometacina

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Tipo: ARTICULO

Areas terapeuticas

  • Analgesía

Contenido

 
Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se encuentran entre los fármacos más comúnmente recetados en humanos.1
 

Estos medicamentos ejercen amplias actividades inmunomoduladoras al inhibir las ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1 y COX-2), enzimas que impulsan la biosíntesis de prostaglandinas y otros mediadores lipídicos de la inflamación.1

Sin embargo, los AINE pueden tener efectos secundarios graves, como toxicidad gástrica o cardíaca, lo cual probablemente refleja las funciones homeostáticas de los prostanoides. Por ejemplo, la prostaglandina E2 (PGE2), un efector clave de la inflamación mediada por la COX, también regula la dinámica de las células madre del tejido.1

Algunos AINE activan un programa antioxidante en las células mieloides a través de la vía KEAP1-NRF2, y proponen que este proceso puede ser la base de los diversos efectos de los inhibidores de COX.1

Los autores inicialmente se centran una hormona inducida por la inflamación, el factor de crecimiento y diferenciación 15 (GDF15).1

GDF15 (originalmente denominado NAG-1) es un gen conocido por ser inducido por los AINE, lo que sugiere que puede conferir protección tisular a los individuos tratados.1

En modelos in vitro, la indometacina provoca una síntesis robusta de GDF15 en células como los macrófagos.1

Sorprendentemente, la expresión de GDF15 inducida por medicamentos se perdió en los macrófagos que carecían de NRF2, el regulador maestro de las respuestas antioxidantes.1

El factor de transcripción NRF2 está normalmente secuestrado en el citoplasma por KEAP1.1

Cuando la proteína KEAP1 se oxida debido a las especies reactivas de oxígeno (ROS), causa un cambio conformacional en KEAP1, esto libera a NRF2, permitiéndole translocar al núcleo, unirse a los elementos de respuesta antioxidante (ARE) y promover la expresión de enzimas desintoxicantes.1

La indometacina activa la vía KEAP1-NRF2 en macrófagos, lo cual induce GDF15 in vivo. Asimismo, el tratamiento de los macrófagos con indometacina fue suficiente para provocar la activación de NRF2 y la expresión de sus genes diana.1

NRF2 tiene actividades inmunomoduladoras porque limita la transcripción de genes que codifican citocinas proinflamatorias, como la interleucina-6 (IL-6) y IL-1β.1

El complejo NRF2/Maf activa la expresión de genes de ARE, los cuales regulan varias proteínas antioxidantes y citoprotectoras.2

Los objetivos proteicos de NRF2 incluyen el glutatión y su regeneración, la superóxido- dismutasa, la hemo oxigenasa-1 (HO-1) y el factor nuclear (NF-κB).2

Al parecer, la indometacina activa NRF2 a través de la oxidación directa de la proteína KEAP1.1

El estudio revela que la indometacina activa la vía KEAP1-NRF2 en macrófagos, promoviendo la expresión de GDF15 y potencialmente otros genes antioxidantes. Este hallazgo proporciona una nueva perspectiva sobre el mecanismo de acción de algunos AINE, destacando su capacidad para inducir respuestas inmunológicas protectoras a través de vías de antioxidación y antiinflamación.1, 2

Sin embargo, se necesitan más investigaciones para comprender completamente cómo las propiedades estructurales y farmacológicas de los diferentes AINE afectan su capacidad para activar NRF2 y sus implicaciones terapéuticas.1, 2

 

 

Referencias

  1. Caronni, N., & Ostuni, R. (2022). Drugging inflammation: Easier NSAID than done. Immunity, 55(6), 973–975. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.05.009
  2. Yi, M., Cruz Cisneros, L., Cho, E. J., Alexander, M., Kimelman, F. A., Swentek, L., Ferrey, A., Tantisattamo, E., & Ichii, H. (2024). Nrf2 Pathway and Oxidative Stress as a Common Target for Treatment of Diabetes and Its Comorbidities. International journal of molecular sciences, 25(2), 821. https://doi.org/10.3390/ijms25020821