Un nuevo target para neuroprotección en accidente cerebrovascular
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Tipo: ARTICULO
Areas terapeuticas
- Sistema Nervioso Central
Contenido
El accidente cerebrovascular isquémico es una de las principales causas de muerte y discapacidad en adultos en todo el mundo. De hecho, aunque se han demostrado los sólidos beneficios de la trombolisis intravenosa y la trombectomía mecánica para restaurar el flujo sanguíneo cerebral, las opciones terapéuticas, especialmente los posibles tratamientos farmacológicos para la neuroprotección contra el daño isquémico agudo, siguen siendo limitadas.1
Dentro del tejido cerebral isquémico, se han identificado complejas cascadas que resultan en daño irreversible:1, 2
- Excitotoxicidad por glutamato
- Sobrecarga de calcio
- Estrés oxidativo
- Apoptosis e inflamación
Excitotoxicidad por glutamato
La excitotoxicidad por glutamato es un mecanismo de muerte celular ocasionado por la liberación de grandes cantidades de glutamato.2
La excitotoxicidad por glutamato puede desarrollarse durante numerosos eventos; por ejemplo:2
Una serie de eventos patogénicos durante la isquemia tiene lugar en el tejido nervioso.2
1) Esta línea de eventos celulares comienza con un suministro bajo de oxígeno y glucosa: 2) la falta de oxígeno interrumpe completamente la fosforilación oxidativa mitocondrial, y su ausencia provoca una disminución del adenosín trifosfato (ATP); 3)la falta de ATP dificulta la función fisiológica de las bombas de iones y, dado que las células no pueden mantener los gradientes electroquímicos, 4) esto provoca una despolarización debido a la entrada aberrante de iones de sodio (Na+) y calcio (Ca2+) en la célula; 5) a su vez, los niveles elevados de Ca2+ desencadenan la liberación de glutamato, importante contribuyente en la excitotoxicidad inducida por la isquemia en las neuronas y las células gliales.2
Este aminoácido excitatorio actúa como neurotransmisor y se une a los receptores de glutamato, cuya apertura conduce a una entrada adicional de Ca2+ en el lumen de la célula. Esto provoca un aumento patológico en el calcio intracelular ([Ca2+i) y sobreexcita las células, que a su vez liberan sustancias dañinas, como especies reactivas de oxígeno o ATPasas, endonucleasas, proteasas y fosfolipasas que pertenecen a un grupo de enzimas degradativas dependientes de Ca2+.2
El exceso de glutamato en el espacio sináptico sobreexcita los receptores NMDAR de la membrana postsináptica, lo que lleva a eventos de muerte celular. Además, la sobreexcitación de los NMDAR aumenta la carga de calcio intracelular, promoviendo aún más la muerte celular. Estos eventos en cascada de excitotoxicidad en el accidente cerebrovascular isquémico son principalmente la muerte celular postsináptica mediada por la vía glutamato-NMDAR.3
Nuevos target para la neuroprotección después de un evento isquémico
Se ha descubierto que la proteína BEST1 pertenece a la familia de canales de cloruro activados por calcio (CaCCs) y es notable por su permeabilidad significativa al glutamato y al ácido γ-amino butírico (GABA), además del cloruro.1
En particular, un exceso de GABA a través de BEST1 astrocítico dificulta la recuperación funcional después de un accidente cerebrovascular.1
El canal BEST1 tiene una importante contribución a la excitotoxicidad, ya que se encarga de liberar glutamato en las neuronas en la zona peri-infarto para la exacerbación del daño isquémico desde las 8 hasta las 48 horas después de un accidente cerebrovascular isquémico.1
También se observó que la liberación de glutamato mediada por BEST1 fue extrasináptica, lo que llevó a un aumento de la excitación tónica y a la excitotoxicidad retardada.
La interferencia en la expresión proteica o la inhibición de la función del canal BEST1 mediante manipulación genética o antagonismo farmacológico mejoró los déficits funcionales motores en modelos con roedores.1
Por lo tanto, este descubrimiento sugiere que el canal BEST1 que libera glutamato es un objetivo potencial para la neuroprotección contra el daño isquémico con una amplia ventana de tiempo.1
Referencias
- Xiong, S., Xiao, H., Sun, M., Liu, Y., Gao, L., Xu, K., Liang, H., Jiang, N., Lin, Y., Chang, L., Wu, H., Zhu, D., & Luo, C. (2023). Glutamate-releasing BEST1 channel is a new target for neuroprotection against ischemic stroke with wide time window. Acta pharmaceutica Sinica. B, 13(7), 3008–3026. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.05.012
- Belov Kirdajova, D., Kriska, J., Tureckova, J., & Anderova, M. (2020). Ischemia-Triggered Glutamate Excitotoxicity From the Perspective of Glial Cells. Frontiers in cellular neuroscience, 14, 51. https://doi.org/10.3389/fncel.2020.00051
- Shen, Z., Xiang, M., Chen, C., Ding, F., Wang, Y., Shang, C., Xin, L., Zhang, Y., & Cui, X. (2022). Glutamate excitotoxicity: Potential therapeutic target for ischemic stroke. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 151, 113125. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.113125