Relación entre el cáncer e inhibidores selectivos de la COX-2

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La búsqueda de la idealidad es uno de los objetivos de los científicos. En consecuencia y hablando de analgesia, los investigadores comenzaron a buscar otras alternativas a los AINE no selectivos con el objetivo de evitar los efectos secundarios sobre el tracto gastrointestinal. Los inhibidores selectivos de la COX-2 abrieron las puertas a la posibilidad de proporcionar un efecto antiinflamatorio y analgésico, sin ningún efecto sobre la capa protectora del tracto gastrointestinal.^{1, 2}

Se han observado varias actividades farmacológicas del celecoxib desde entonces y sorprendentemente tiene un papel como jugador potencial en la dinámica celular del cáncer como (Figuras 1 y 2).²

Figura 1: Cascada del ácido araquidónico y efectos del celecoxib sobre las vías bioquímicas relacionadas con la COX-2.⁴

Figura 2: Posibles nuevos objetivos terapéuticos para el celecoxib.⁴

La ciclooxigenasa-2 (COX-2) es la isoforma inducible de la ciclooxigenasa, esta enzima cataliza el paso limitante de la velocidad en la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Varias prostaglandinas se producen de una manera específica para cada tipo de célula y se relacionan con funciones celulares. En varios modelos celulares y animales, se ha demostrado que la inducción de la COX-2 promueve el crecimiento celular, inhibe la apoptosis y mejora la motilidad y la adhesión celular. Evidencias contundentes de estudios genéticos y clínicos indican que la regulación positiva de la COX-2 es un paso clave en la carcinogénesis. La sobreexpresión de COX-2 es suficiente para provocar carcinogénesis en modelos animales y la inhibición de la vía de COX-2 da como resultado una reducción en la incidencia y progresión de tumores.³

Varios informes han proporcionado evidencia de que la sobreexpresión de COX-2 es típica de los tejidos neoplásicos (premalignos y malignos) apoyando la teoría de que la inflamación está relacionada con la vía de la carcinogénesis. Esta sobreexpresión está relacionada con el aumento de la transcripción y la estabilidad mejorada del ARNm (ARN mensajero). Cabe señalar que se observaron altos niveles de esta enzima especialmente en células cancerosas poco diferenciadas y profundamente invasivas. Además, se afirmó que los AINE pueden controlar la inflamación en las células cancerosas al reducir el nivel de varias moléculas de señalización que son responsables de la progresión tumoral y la metástasis, es decir, TNF-α (factor de necrosis tumoral α), NF-κB (factor nuclear kappa B) o VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular).⁴

En un estudio clínico aleatorio, Hiller y cols, en el 2017 evaluaron el impacto del celecoxib en la inflamación durante cirugías por cáncer. La dosificación estándar (400 mg de celecoxib antes de la operación, seguida de cinco dosis más, cada una de 200 mg cada 12 horas) redujo levemente la actividad perioperatoria de la COX-2 durante la cirugía oncológica, Dado el papel de la ciclooxigenasa en las vías oncológicas, es decir cuando la inflamación mediada por prostaglandinas puede promover y activar la enfermedad micrometastásica con el consiguiente aumento de la recurrencia del cáncer a largo plazo, decidieron recomendar que se realicen más estudios de determinación de dosis antes de realizar ensayos clínicos prospectivos que prueben la hipótesis, (actualmente no confirmada), de que la administración de antiinflamatorios perioperatorios mejora los resultados a largo plazo del cáncer.5 Y esto no está lejos de confirmarse ya que Ye y cols, en el 2022 hicieron una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos controlados aleatorizados concluyendo que la terapia oncológica combinada con celecoxib puede ser una estrategia terapéutica prometedora.⁶

Finalmente, debemos recordar que, en el contexto anestésico, en pacientes que es relevante cumplamos con objetivos oncológicos, las guías ERAS (protocolos de recuperación mejorada después de la cirugía) las recomendaciones incluyen analgesia multimodal y ahorro de uso de opioides para evitar inmunosupresión, complicaciones y mayor estancia intrahospitalaria figurando como adyuvantes como el paracetamol y el celecoxib entre otros.⁷