El riñón y su iSGLT2 favorito: Canagliflozina

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Tipo: ARTICULO

Areas terapeuticas

  • Cardiometabolico

Contenido

Las gliflozinas son una clase de medicamentos antidiabéticos basados en la inhibición selectiva del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) que aumentan la excreción de glucosa en la orina.1

La inhibición del SGLT2 bloquea la reabsorción de glucosa (y sodio) filtrada por el glomérulo en el segmento tubular proximal renal, un mecanismo utilizado para reducir la hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).1

Las gliflozinas también han demostrado tener efectos beneficiosos en el peso corporal, la presión arterial, el perfil lipídico, la rigidez arterial y la función endotelial así como reducir la HbA1c.1

Fisiopatología de la nefropatía diabética

Inicialmente, la nefropatía diabética se caracteriza por un aumento de la tasa de filtración glomerular (TFG), un fenómeno conocido como hiperfiltración glomerular o renal (según las pautas, se define como una TFG de más de dos desviaciones estándar por encima de la TFG media de sujetos sanos).2

Se proponen dos hipótesis principales para explicar este fenómeno: la hipótesis hemodinámica, que incluye factores miogénicos, neurogénicos y hormonales que determinan la vasoconstricción de la arteriola aferente; y la hipótesis tubular, es decir, los cambios iniciales en los riñones diabéticos que afectan a la reabsorción tubular proximal.2

Desde el punto de vista fisiológico, los túbulos y los glomérulos trabajan juntos para mantener un volumen extracelular adecuado a través de dos mecanismos:2

  • El equilibrio glomérulo-tubular, que modula la reabsorción tubular proximal renal en relación con los cambios en la TFG.
  • La retroalimentación túbulo-glomerular (RTG), que a través de la mácula densa mantiene constante la carga filtrada de solutos, la cual llega al túbulo distal renal.

En las primeras etapas de la diabetes, la TFG tiene un papel importante. De hecho, la hiperglucemia provoca hipertrofia del túbulo proximal, induciendo un aumento en la reabsorción tubular proximal renal y en el cotransporte de sodio/glucosa.2

Estas alteraciones disminuyen la cantidad de solutos que llega a la mácula densa y, por lo tanto, se desactiva la RTG, lo que leva a un aumento en la TFG provocando hiperfiltrado.2

Mecanismos de nefroprotección tubulares

Como se describió anteriormente, la glucosa se reabsorbe principalmente a través del SGLT2.2

Los inhibidores de SGLT2 reducen la reabsorción de glucosa en los túbulos proximales renales, promoviendo así la glucosuria.2

Al inhibir el SGLT2, estos agentes provocan una disminución en la reabsorción de sodio.2

Este patrón de acción conlleva dos consecuencias importantes:2

1. El efecto natriurético, que resulta en la reducción del volumen intravascular y la presión arterial.

2. El aumento en la entrega de sodio a la mácula densa, seguido de una reactivación de la RTG y una rápida reducción en la tasa de filtración glomerular a nivel de una sola nefrona. Este efecto está mediado por la adenosina en su función vasoconstrictora y mitiga la hiperfiltración renal que, a su vez, es responsable de efectos perjudiciales a largo plazo en el parénquima renal.2

Mecanismos de nefroprotección pleiotrópicos

La inflamación está estrechamente involucrada en la patogénesis de la enfermedad renal diabética.1

Se ha descrito que la inhibición de SGLT-2 reduce la inflamación y atenúa la progresión de la nefropatía diabética.1

Es bien sabido que un entorno diabético desencadena inflamación y aumenta el estrés oxidativo en los tejidos y órganos afectados por la diabetes. Además, se ha demostrado que las gliflozinas ejercen efectos antiinflamatorios y antifibróticos en la nefropatía diabética in vivo, en parte mediante la supresión de la formación de productos finales de glicación avanzada y la generación de estrés oxidativo en los riñones.1

Otros mecanismos de los inhibidores de SGLT-2 que pueden resultar beneficiosos incluyen: reducción de la inflamación mediada por el tejido adiposo y la producción de citocinas proinflamatorias, un cambio hacia los cuerpos cetónicos como sustrato metabólico para el corazón y los riñones, reducción del estrés oxidativo, reducción de los niveles de ácido úrico en suero, reducción de la hiperfiltración glomerular y la albuminuria, así como la supresión de la señalización de productos finales de glicación avanzada.1

Resultados de estudios clínicos

Un metaanálisis de red (NMA, por sus siglas en inglés: Network meta-analysis) reciente realizado por Junhua Ma (et al., 2023). Tuvo como objetivo comparar (de manera indirecta) diferentes tipos de iSGLT-2 en función de los resultados renales en pacientes con DM2.3

Se encontró que Canagliflozina está asociada menor riesgo de deterioro renal (SUCRA 90.8%)** en comparación con los demás iSGLT2 estudiados (empagliflozina y dapagliflozina).

La administración de canagliflozina se asoció con una mayor reducción en los niveles de creatinina en suero en comparación con la administración de placebo.3

Sin embargo, la administración de Dapagliflozina se asoció con niveles más altos de creatinina en suero en comparación con la administración de placebo (DMP*: 0.75; IC del 95%: 0.02-1.47).3

Es importante destacar lo siguiente:

  • La administración de dapagliflozina (DMP*: -1.50; IC del 95%: -1.71 a -1.29) y empagliflozina (DMP*: -1.62; IC del 95%: -2.68 a -0.57) se asociaron con una mayor reducción en la tasa de filtración glomerular estimada con aumento de la concentración de nitrógeno uréico.3
  • Mientras que la administración de Canagliflozina se asoció con un aumento significativo en la tasa de filtración glomerular estimada en comparación con la administración de placebo (DMP: 4.10; IC del 95%: 3.33-4.87) sin aumentar el nitrógeno uréico.3

Los efectos nefroprotectores directos e indirectos (pleiotrópicos) de los iSGLT-2 en pacientes con DM2 continúan en investigación, hasta el momento no hay estudios de comparación directa entre las diferentes gliflozinas disponibles. Sin embargo, el uso de NMA puede realizar comparaciones mediante la diferencia media ponderada (DMP*).3

Podemos destacar que el uso de canagliflozina se asocia a mayor efecto terapéutico en la recuperación de la tasa de filtración glomerular comparado con empagliflozina o dapagliflozina.3

*DMP: La diferencia media podnderada es una medida que se utiliza para cuantificar la diferencia promedio entre dos grupos o tratamientos en un estudio de investigación, teniendo en cuenta el tamaño de muestra en cada grupo. Es especialmente útil en metaanálisis, donde se combinan los resultados de múltiples estudios para obtener una estimación global de la diferencia entre grupos.3
**SUCRA: Por sus siglas en inglés: Surface under the cumulative ranking curve (área baja la curva de probabilidad de rango acumulativa) se utiliza para evaluar cuál tratamiento dentro de un NMA es más probable de ser el más eficaz para la variable buscada en el metaanálisis. Sus valores van del 0-100%, los valores más altos indican mayor probabilidad.4

Referencias

  1. Koch, B., Fuhrmann, D. C., Schubert, R., Geiger, H., Speer, T., & Baer, P. C. (2023). Gliflozins Have an Anti-Inflammatory Effect on Renal Proximal Tubular Epithelial Cells in a Diabetic and Inflammatory Microenvironment In Vitro. International journal of molecular sciences, 24(3), 1811. https://doi.org/10.3390/ijms24031811 
  2. Provenzano, M., Pelle, M. C., Zaffina, I., Tassone, B., Pujia, R., Ricchio, M., Serra, R., Sciacqua, A., Michael, A., Andreucci, M., & Arturi, F. (2021). Sodium-Glucose Co-transporter-2 Inhibitors and Nephroprotection in Diabetic Patients: More Than a Challenge. Frontiers in medicine, 8, 654557. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.654557 
  3. Ma, J., Lu, J., Shen, P., Zhao, X., & Zhu, H. (2023). Comparative efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for renal outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and network meta-analysis. Renal failure, 45(2), 2222847. https://doi.org/10.1080/0886022X.2023.2222847 
  4. Mbuagbaw, L., Rochwerg, B., Jaeschke, R. et al. Approaches to interpreting and choosing the best treatments in network meta-analyses. Syst Rev 6, 79 (2017).  https://doi.org/10.1186/s13643-017-0473-z