Seguridad cardiovascular de Glimepirida vs. Linagliptina
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Tipo: ARTICULO
Areas terapeuticas
- Cardiometabolico
Contenido
Las enfermedades cardiovasculares inducidas por la diabetes mellitus (DM) afectan tanto los lechos microvasculares como macrovasculares de todo el cuerpo humano. De hecho, la enfermedad macrovascular resulta en varios trastornos cardiovasculares:1
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) representan la mayoría de la mortalidad relacionada con la DM1.1
Tan sólo en el 2016 se observó un estimado de 1.6 millones de muertes en todo el mundo como resultado directo de la diabetes.1
El manejo riguroso de la DM desde el inicio de la enfermedad reduce notablemente las complicaciones microvasculares; sin embargo el control estricto en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), se ha asociado con una mayor incidencia de complicaciones macrovasculares como accidentes cerebrovasculares.1
En el 2007 se demostró que la rosiglitazona incrementa el riesgo de infarto al miocardio (IM), desde entonces varias agencias encargadas de la aprobación de nuevos fármacos alrededor del mundo han establecido la «seguridad cardiovascular» como mandatoria en todos aquellos medicamentos antidiabéticos nuevos, así como la «vigilancia postmercado» para un adecuado monitoreo de la seguridad.1
Seguridad cardiovascular de las sulfonilureas
En el estudio del Programa de Diabetes del Grupo Universitario (UGDP, por sus siglas en inglés: University Group Diabetes Program) comparó a la tolbutamida vs. insulina vs. dieta en el control glucémico.2
La seguridad cardiovascular fue evaluada con las primeras sulfonilureas (SU).1
Como resultado, se documentó un exceso en el número de fallecimientos comparados con placebo (4.9%, p<0.01).2
Por lo que fue necesaria agregar una etiqueta de advertencia de posible mortalidad cardiovascular incrementada con el uso de sulfonilureas.2
Posteriormente, el estudio prospectivo de la diabetes en el Reino Unido (UKPDS, por sus siglas en inglés) evaluó el tratamiento intensivo de pacientes con diabetes tipo 2 a base de clorpropamida, glipizida y gliburida vs. insulina, vs. dieta, con un seguimiento de 10 años, en el que no se observó incremento en la mortalidad cardiovascular en el grupo de sulfonilureas (clorpropamida, glipizida, gliburida).2
Por su parte, el estudio TOSCA-IT, un ensayo multicéntrico aleatorizado de accidentes cardiovasculares e intervención con tiazolidinedionas o sulfonilureas, evaluó personas de entre 50 y 75 años de edad con diabetes tipo 2 (n = 4956) que presentaban un control inadecuado con la monoterapia de metformina.3
Los sujetos fueron asignados al azar para agregar pioglitazona (15-45 mg) o una SU (5-15 mg de glibenclamida, 2-6 mg de glimepirida o 30-120 mg de gliclazida). Así mismo, sólo el 11% de los sujetos (335) padecían enfermedad cardiovascular al inicio del estudio.3
El objetivo principal fue una combinación de la primera aparición de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o revascularización coronaria urgente.3
Cuando se detuvo el estudio después de 57,3 meses, no hubo diferencias significativas entre los grupos en el resultado principal combinado o en ninguno de sus componentes.3
El número de eventos cardiovasculares fue similar con el uso de sulfonilureas (especialmente con glimepirida y glicazida) y pioglitazona como terapia añadida a metformina.3
Estudio CAROLINA
El estudio CAROLINA evaluó los eventos cardiovasculares de linagliptina vs. glimepirida en pacientes con diabetes mellitus 2 de diagnóstico reciente y factores de riesgo para enfermedad cardiovascular aterosclerótica.4
Se trató de un ensayo clínico fase 3 aleatorizado doble ciego de no inferioridad en el que se reclutaron 6,402 pacientes adultos con diabetes tipo 2, HbA1c de 6.5- 8.5% y un elevado riesgo cardiovascular:4
- Personas con enfermedad cardiovascular documentada.
- Múltiples factores de riesgo cardiovascular.
- Evidencia de complicaciones microvasculares.
Los pacientes fueron asignados al azar para recibir 5 mg de linagliptina una vez al día (n = 3023) o de 1 a 4 mg de glimepirida una vez al día (n = 3010), además del cuidado habitual. Se animó a los investigadores a intensificar el tratamiento glucémico, principalmente mediante la adición o ajuste de metformina, inhibidores de alfa-glucosidasa, tiazolidinedionas o insulina, según la necesidad clínica.4
Objetivo primario
Se consideró el tiempo al primer infarto cardiaco, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular con el objetivo de establecer la no inferioridad de la linagliptina, definida por el límite superior del intervalo de confianza (IC) bilateral del 95,47% para la razón de riesgos (HR) de linagliptina con respecto a glimepirida de menos de 1,3.4
El resultado principal ocurrió en 356 de los 3,023 participantes (11.8%) del grupo de linagliptina, y en 362 de los 3,010 (12.0%) del grupo de glimepirida: HR, 0.98 (IC bilateral del 95. 47%, 0.84-1.14).4
Los eventos adversos ocurrieron en 2,822 participantes en el grupo de linagliptina (93. 4%) y 2,856 en el grupo de glimepirida (94.9%), con 15 participantes (0.5%) en el grupo de linagliptina vs.16 en el grupo de glimepirida con pancreatitis aguda (0.5%) confirmada por el comité de adjudicación.4
De igual modo, al menos un episodio de eventos adversos hipoglucémicos ocurrió en 320 participantes del grupo de linagliptina (10.6%) y en 1,132 del grupo de glimepirida (37.7%): HR, 0.23 (IC del 95%, 0.21-0.26).4
Referencias
- Pappachan J. M. (2021). Efficacy and Cardiovascular Safety of Antidiabetic Medications. Current drug safety, 16(2), 115–121. https://doi.org/10.2174/1574886316666210112153429
- John, M., Kalra, S., & Nair, T. (2020). Modern sulphonylureas and cardiovascular adverse effects: Will CAROLINA put an end to the controversy?. Indian heart journal, 72(4), 312–315. https://doi.org/10.1016/j.ihj.2020.07.009
- Vaccaro, O., Masulli, M., Nicolucci, A., Bonora, E., Del Prato, S., Maggioni, A. P., Rivellese, A. A., Squatrito, S., Giorda, C. B., Sesti, G., Mocarelli, P., Lucisano, G., Sacco, M., Signorini, S., Cappellini, F., Perriello, G., Babini, A. C., Lapolla, A., Gregori, G., Giordano, C., … Italian Diabetes Society (2017). Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial. The lancet. Diabetes & endocrinology, 5(11), 887–897. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0
- Rosenstock, J., Kahn, S. E., Johansen, O. E., Zinman, B., Espeland, M. A., Woerle, H. J., Pfarr, E., Keller, A., Mattheus, M., Baanstra, D., Meinicke, T., George, J. T., von Eynatten, M., McGuire, D. K., Marx, N., & CAROLINA Investigators (2019). Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA, 322(12), 1155–1166. https://doi.org/10.1001/jama.2019.13772