Terapia para el Alzheimer

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Se estima que el 5% de la población mayor de 65 años está afectada por la enfermedad de Alzheimer. La prevalencia se duplica cada 5 años más allá de los 65 años y algunos estudios han sugerido que casi la mitad de la población mayor de 85 años padece de esta enfermedad.¹

• Se trata de una enfermedad neurodegenerativa crónica, asociada con la pérdida de células neuronales en áreas del cerebro que son vitales para la memoria y otras habilidades mentales. La región más vulnerable a la disfunción neuronal y pérdida celular es el lóbulo temporal medial, incluyendo la corteza entorrinal y el hipocampo.¹
• Los tratamientos disponibles para la enfermedad del Alzheimer, como los anticolinesterasas reversibles (tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina y los antagonistas del receptor NMDA, como la memantina), han probado alivio eficaz en los síntomas de la enfermedad, pero con poco efecto en el curso de la enfermedad.¹
• Existen metanálisis que, comparado con placebo, han demostrado el beneficio constante en medidas de funcionamiento global y de escalas de cognición, además de estabilizar las actividades de la vida diaria.²
• La terapia ideal para el Alzheimer debe incluir, no solo un fármaco que mejore ante los síntomas de la demencia, sino que también disminuya la carga de las placas seniles de amiloide y los ovillos neurofibrilares, además de proteger a las neuronas de la degeneración.¹
• Múltiples fármacos y agentes, que afectan la parte secretora del precursor degradado que inhibe la agregación de los péptidos amiloides o bloquean la hiperfosforilación de las proteínas Tau, están siendo evaluados en estudios preclínicos.¹
• Una de las alteraciones mayormente presentes en la enfermedad de Alzheimer es la deficiencia de acetilcolina. El déficit colinérgico es debido a la atrofia y degeneración de las neuronas subcorticales colinérgicas.¹

La proteolisis del precursor amiloide transcurre en dos hidrolíticas catalizada por la alfa secretasa, resultando a un péptido alfa-APP soluble, o a través de la gamma-secretasa que produce péptidos P3. La segunda vía involucra la beta secretasa, la cual cataliza la producción de AB péptidos que son propensos a la agregación y formación de placas amiloides, ocasionado neurodegeneración.¹

• Otro hallazgo patológico de la enfermedad de Alzheimer son los ovillos neurofibrilares que están compuestos de agregados de proteína Tau Hiperfosforilada. Fármacos citotóxicos, como el paclitaxel (estabilizador de microtúbulos), demuestran mejorar los síntomas de la neurodegeneración en ratones, pero ha sido difícil atravesar la barrera hematoencefálica.¹
• Por su parte, los inhibidores de la cinasa de Tau pueden bloquear los eventos que llevan a la disrupción del microtúbulo, la hiperfosforilación, la agregación y la formación de los ovillos.¹ Mientras que los inhibidores de la apoptosis de células cerebrales, en estudios fase II con un inhibidor de los canales de calcio tipo L, bloquean la acción neurotóxica de las proteínas beta amiloides.¹
• Agentes nootrópicos, en el caso de agonistas dopaminérgicos, así como el bloqueo adrenérgico, ayudan a mejorar la memoria, el comportamiento, la concentración, la vigilancia e incrementan el flujo sanguíneo cerebral y tienen efectos neuroprotectores.¹
• El factor neurotrófico de crecimiento derivado de la Glía y la neprilisina, para el tratamiento del Alzheimer y enfermedades neurodegenerativas relacionadas, ha reportado no solo prevenir la degeneración de las neuronas colinérgicas, sino también disminuir los déficit de comportamiento y memoria en modelos animales con Alzheimer.¹
• Las células stem cell neurales tienen la capacidad de autoregeneración, así como el potencial de dar origen a todos los grupos celulares: neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. Se han propuesto modelos de cultivos celulares expuestos a factores de crecimientos, resultando en proliferación celular y formación de células stem cells neuronales.¹

El trasplante de células stem cell promueve el comportamiento cognitivo y de aprendizaje confirmado en un análisis sistémico y metaanálisis de 58 estudios controlados.³

Algunos antibióticos han demostrado un efecto protector en prevenir la muerte neuronal y enlentecer el inicio de la enfermedad en modelos animales.¹

• Al respecto, se encuentran los vectores manufacturados de lentivirus y retrovirus: al contener un gen de interés y transfectar células hematopoyéticas stem cells aisladas de la sangre, se reintroducen a la médula ósea para generar células diferenciadas con proteínas normales que suplan la función.³
• De igual modo, la manipulación de genes protectores en las neuronas puede resultar en el déficit de memoria en un modelo animal, a través de una estimulación de la fagocitosis del beta amiloide.³
• Un oligosacárido (Oligomanato) tiene efectos tróficos en la microbiota intestinal, reduce la inflamación sistémica y la neuroinflamación. Sobre esto, se ha observado una mejoría en las escalas cognitivas, por lo que está aprobado en China.³

Nuevos inhibidores de la acetilcolinesterasa están en desarrollo.³

• El sistema dopaminérgico tiene un rol significativo en la función cognitiva, especialmente en las regiones frontales subcorticales. El mesencéfalo también se altera en la enfermedad de Alzheimer; esta alteración está ligada a cambios cognitivos y de comportamiento en la enfermedad.³
• Por un lado, un antagonista dopaminérgico, aprobado para síntomas motores del Parkinson, demostró un beneficio en las medidas de la función ejecutiva frontal en un estudio fase II para pacientes con Alzheimer.³ Por otro lado, en estudios de fluorodeoxiglucosa en una PET (Tomografía por emisión de positrones), aprobados para la enfermedad de Parkinson, se demostró que un inhibidor de la monoaminooxidasa mejoró el metabolismo cerebral.
• La enfermedad de Alzheimer es un padecimiento neurodegenerativo catastrófico que incrementará su prevalencia e incidencia en las siguientes décadas. Por ese motivo, encontrar nuevas opciones terapéuticas para mitigar la aparición y progresión de la enfermedad se ha vuelto un objeto de intensa investigación en múltiples ramas de la medicina, generando fármacos con nuevos mecanismos de acción (inhibición de fosforilación de Tau), terapias génicas o nuevas propuestas a través de las células stem cell (células madre).

Imagen adaptada de: Mahajan, M. M. (2016). Novel therapies for treatment of Alzheimer’s Disease. International Journal of Pharmacological Research, 5(7), 1–8.