Vínculo entre la Diabetes y el Alzheimer: Un enfoque terapéutico desde la perspectiva de la vía de resistencia a la insulina
Tipo: ARTICULO
Areas terapeuticas
- Cardiometabolico
Padecimientos
- Diabetes
- Alzheimer
- Resistencia a la insulina
Contenido
La enfermedad de Alzheimer (EA) y la diabetes son trastornos cada vez más comunes en todo el mundo, especialmente entre las personas mayores.1
Algunos investigadores utilizan el término Diabetes Mellitus Tipo 3 (DMT3) para describir la teoría de que la resistencia a la insulina y la disfunción similar a la insulina en el cerebro pueden llevar a la enfermedad de Alzheimer.1
Investigaciones recientes han sugerido una posible conexión entre ambas condiciones.1
Con el objetivo de facilitar posibles intervenciones terapéuticas dirigidas a la vía de resistencia a la insulina, resulta de suma importancia comprender la intrincada fisiopatología de la DMT3 e identificar las características superpuestas entre la diabetes y la EA (véase el tópico DM2 como factor de riesgo en pacientes con Alzheimer).3
Mecanismos de resistencia a la insulina y la enfermedad de Alzheimer
Estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre la intolerancia a la glucosa y la alteración en la secreción de insulina con un mayor riesgo de desarrollar demencia o EA.1
Existe una convergencia de los efectos de la resistencia a la insulina en ambas diabetes y EA, ya que ambas condiciones alteran la función normal de la vía de señalización de la insulina.1
En células sanas, la insulina se une al sustrato del receptor de insulina (IRS) e inicia la vía P13K/AKT. Sin embargo, en células con resistencia a la insulina, la unión de la insulina disminuye, lo que lleva a una inhibición reducida de GSK3β.1
Esto, a su vez, inhibe la síntesis de glucógeno y reduce la expresión del transportador de glucosa 4 (GLUT4), lo que resulta en hiperglucemia e inflamación en pacientes con diabetes, y contribuye a la reducción de la eliminación de Aβ en pacientes con EA.1
La inhibición de FoxO1 es un mecanismo regulador para el mantenimiento del nivel de glucosa en sangre mediante la promoción de la utilización y almacenamiento de glucosa. Sin embargo, en células con resistencia a la insulina, el aumento de FoxO1 interrumpe las vías normales, lo que lleva a un aumento de la glucogénesis y, en el caso de la diabetes, a la hiperglucemia.1
En EA, reduce la eliminación de Aβ al inhibir el proceso de fagocitosis de Aβ.1
Otro camino que depende de la señalización de la insulina es la activación de mTOR, responsable de la síntesis de proteínas y del aumento de la captación de glucosa en células saludables.1
En células con resistencia a la insulina hay una regulación al alza de mTOR que causa acumulación de lípidos, asociada con mayor inflamación y estrés oxidativo, lo que empeora la diabetes.1
La regulación a la alza de mTOR reduce la autofagia de la proteína beta-amiloide (Aβ), causando acumulación de depósitos de Aβ que contribuyen a la inflamación, al estrés oxidativo y eventualmente a la muerte celular neuronal asociada con EA.1
Abordajes terapéuticos para disminuir la resistencia a la insulina
Metformina
En la enfermedad de Alzheimer, la metformina tiene un potencial terapéutico debido a su capacidad para activar diversas vías de señalización y procesos biológicos, específicamente la señalización de la AMPK. Esto la convierte en la elección ideal de tratamiento para la DMT3.1
Estudios han demostrado que ejerce efectos neuroprotectores mediante la reducción de la acumulación de Aβ, la disminución de la fosforilación de la tau, la mejora de la memoria espacial y el aumento de la neurogénesis en el cerebro.1
La vía de la AMPK está fuertemente expresada en el cerebro y se encuentra involucrada en la regulación de enfermedades neurodegenerativas.1
El diagrama esquemático representa la vía AMPK activada por la metformina. La activación de la AMPK desencadena la vía PTEN, que inhibe la activación de AKT, lo que a su vez inhibe la NF-κB.1
La activación de la AMPK también suprime otras vías como PARP1, P13, MTORC1 y las vías ERK1/2, que normalmente activan la NF-κB.1
La activación de la NF-κB conduce a la producción de citoquinas como TNF-α, IL-1β e IL-6, responsables de la apoptosis neuronal, el aumento de la deposición de Aβ y la hiperfosforilación de tau.1
Glimepirida
Uno de los mecanismos de acción de la glimepirida que se conoce desde hace tiempo está asociado con la activación de la vía de PPARγ, que mejora la resistencia a la insulina al reducir los niveles de triglicéridos en el hígado y el tejido adiposo de individuos con dicha resistencia.1
La activación de PPARγ en macrófagos y células del sistema inmunológico también conduce a la supresión de genes proinflamatorios y a la promoción de genes antiinflamatorios.1
El tratamiento con glimepirida proporciona una protección significativa contra la diabetes con enfermedad vascular al mejorar la producción de óxido nítrico (NO) y la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) en células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC).1
También hay evidencia acumulativa que describe el mecanismo que implica la regulación al alza de eNOS mediante la fosforilación en los residuos SER617 y SER1177 de AKT, lo que posteriormente inhibe la actividad de NF-kB inducida por TNFα. Se espera que controlar los niveles de TNF-α en los adipocitos y los tejidos periféricos pueda aliviar la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que contribuye a la resistencia a la insulina.1
Gliflozinas iSGLT2
Muchos estudios en modelos experimentales han sugerido que los inhibidores de SGLT2 pueden prevenir el deterioro cognitivo al reducir la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, el estrés oxidativo y la inflamación, y mejorar la función mitocondrial cerebral en el hipocampo en pacientes con diabetes tipo 2.2
El control glucémico efectivo alivia el riesgo de complicaciones relacionadas con la diabetes tipo 2.2
El grupo de inhibidores de SGLT2 mostró una asociación con un menor riesgo de incidencia de demencia (cociente de riesgos ajustado: 0.89, intervalo de czonfianza del 95%: 0.82-0.96; p = 0.0021).2
Específicamente, también se encontró un menor riesgo de deterioro cognitivo asociado con el género masculino en los análisis de subgrupos.2
Dado que la DM2 es un importante factor de riesgo para el desarrollo de demencia y enfermedad de Alzheimer, la consideración de agentes terapéuticos como la metformina, la glimepirida y los inhibidores de SGLT2, los cuales muestran beneficios potenciales en la reducción del riesgo de demencia asociada con esta enfermedad, forman parte de una exhaustiva investigación continua para comprender mejor los mecanismos subyacentes y optimizar las estrategias terapéuticas en la prevención de la demencia en pacientes con DM2.1, 2
Referencias
- Fauzi, A., Thoe, E. S., Quan, T. Y., & Yin, A. C. Y. (2023). Insights from insulin resistance pathways: Therapeutic approaches against Alzheimer associated diabetes mellitus. Journal of diabetes and its complications, 37(11), 108629. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2023.108629
- Siao, W. Z., Lin, T. K., Huang, J. Y., Tsai, C. F., & Jong, G. P. (2022). The association between sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and incident dementia: A nationwide population-based longitudinal cohort study. Diabetes & vascular disease research, 19(3), 14791641221098168. https://doi.org/10.1177/14791641221098168